長鏈非編碼RNA與腫瘤的研究進展

長鏈非編碼RNA與腫瘤的研究進展

高逸冰程文高建平

(南京軍區南京總醫院泌尿外科，江蘇南京210002)

關鍵詞〔〕長鏈非編碼RNA；腫瘤

中圖分類號〔〕R73〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：高建平(1953-)，男，主任醫師，碩士生導師，主要從事泌尿外科學研究。

第一作者：高逸冰(1987-)，男，碩士，主要從事泌尿外科學研究。

中心法則認為遺傳信息被儲存在能夠編碼蛋白質的基因中〔1〕，長鏈非編碼RNA是一種長度大于200個核苷酸、但不具備編碼蛋白質功能的基因轉錄產物〔2~4〕。先前的大部分研究僅僅發現非編碼RNA(ncRNA)擁有一些結構功能，但近些年來RNA領域的一些研究開始挑戰先前對ncRNA的一些認識〔3，5~11〕，LncRNA在腫瘤發生、發展過程中起到重要作用。

在一般情況下人類常染色體中幾乎每一對核苷酸對都會發生轉錄現象〔12〕。但是能夠穩定存在的信使RNA(mRNA)不超過2%，其余絕大部分都是ncRNA。當前關于ncRNA的分類有2種常用方法：根據表達特點及功能分為組成型和調節型非編碼RNA；根據所含堿基量多少，分為長鏈非編碼RNA(LncRNA)和小分子非編碼RNA(如piRNA、microRNA、siRNA等)。在人體內從數量上看大部分ncRNA是LncRNA。LncRNA編碼基因可以位于編碼mRNA外顯子或者內含子基因中，也可以位于編碼mRNA基因之間的序列。很多LncRNA與mRNA有許多相似甚至完全重復的堿基序列，同時基因組中“轉錄熱點”常常既轉錄mRNA又轉錄LncRNA，編碼蛋白質的兩條鏈中任意一條都可以轉錄LncRNA〔12〕，同一個蛋白質編碼基因可以轉錄出不同的mRNA或者是LncRNA。一部分mRNA和LncRNA可以由外顯子通過剪切組合而成，并且可以在3’末端添加多聚腺苷酸。一些研究已經發現許多LncRNA的表達具有時間及空間特異性，這說明LncRNA的表達被精確調控的〔13，14〕。LncRNA已經被納入基因調節鏈之中，如翻譯過程、轉錄后基因沉默、位置效應、混合發育不全等〔15~17〕。

1長鏈非編碼RNA與基因調節

LncRNA可以通過多種途徑調節基因的表達。①LncRNA可以通過干擾轉錄因子與啟動子結合、誘導蛋白修飾、促進染色體重構等多種方式直接抑制臨近基因表達〔18，19〕。②LncRNA可以通過與靶蛋白結合影響基因表達，如LncRNA可以募集聚梳(PcG)蛋白、胸板(TrxG)蛋白至靶基因，影響靶基因的表達〔20〕。一種被命名為AIR的長鏈非編碼RNA通過募集組蛋白甲基轉移酶G9a使啟動子區組蛋白甲基化，造成相應基因沉默〔21，22〕。③LncRNA可以通過與蛋白結合或調節蛋白的亞細胞位置影響蛋白活性，如RNA結合蛋白TLS與由細胞周期蛋白(CCN)D1啟動子轉錄而來的LncRNA結合后，抑制CREB結合蛋白(CBP)及組蛋白乙酰轉移酶P300活性，從而阻斷CCND1轉錄〔22〕。④LncRNA結合轉錄抑制復合物后抑制腫瘤形成的作用，亦是P53基因抑癌機制之一〔23〕。

INK4b/ARF/INK4a是一組被證明與很多腫瘤有關的抑癌基因〔24，25〕，INK4b編碼P15蛋白；INK4a編碼P16蛋白，P15與P16基因與細胞周期分化有密切關系。而ARF蛋白通過促進小鼠雙微體基因(MDM)2癌基因產物降解，參與激活細胞凋亡通路及細胞周期阻滯。一種名為ANRIL(antisense LncRNA of the INK4 locus)長度約為30~40 kb的反義LncRNA對INK4b/ARF/INK4a這一區域有作用〔26〕,并且與INK4a表觀遺傳學沉默有關。Kotake等〔27〕ANRIL可以被Polycomb抑制復合物2(PRC2)募集，并沉默P15基因。最近的一項研究表明：LncRNA 調節INK4a轉錄抑制〔28〕。ANRIL被證明和CBX7(Pc/Chromobox 7)蛋白相互影響，而CBX7是PRC1(polycomb repressive complex 1)家族的成員之一。腫瘤組織ANRIL與CBX7水平均有不同程度的上調并且與INK4a水平下降有密切關系，同時結構分析表明CBX7殘端與ANRIL之間有直接作用，CBX7殘端突變將會選擇性中斷RNA與PRC1之間的結合，并且抑制INK4b/ARF/INK4a基因并阻止細胞衰老〔28〕。

在哺乳動物中，可以通過X染色體失活(XCI)抑制一條染色體的轉錄，達到基因數目在不同性別間的平衡〔29〕?？刂芚CI的區域稱為X染色體去活化中心(Xic)，分布著大量的非編碼RNA?？刂芚CI的一個經典的非編碼RNA為Xist，其轉錄產物可以在X染色體上招募形成大量的抑制性復合物，以順式作用方式促進X染色體的失活。Xist的反義RNA-Tsix是一個抑制的Xist抑制因子。Tian等〔30〕發現Xic區編碼的長鏈非編碼RNA JPX可以作為Xist的激活子，JPX在XCI過程中表達上調，敲除JPX會阻斷XCI的發生，轉錄后干擾JPX同樣會干擾XCI。同時，敲除Tsix可以恢復JPX缺陷引起的XCI抑制，這說明兩者之間存在某種拮抗關系。進一步支持了LncRNA參與等位基因或位點特異性調控的觀點。

P53是一重要抑癌基因， Huarte等〔31〕發現干擾LincRNA-P21后會使原本被P53抑制的數百個基因活化，證明其在P53依賴轉錄反應的信號通路中發揮抑制子的作用。LincRNA-P21干擾后能增強細胞活力，而對細胞周期無影響，過表達的LincRNA-P21會減少細胞活力，促進細胞凋亡。通過生物素標記的LincRNA-P21做RNA敲除實驗，經質譜鑒定該特異性蛋白為不均一蛋白KhnRNP-K，并發現LincRNA-P21的5’端778個核苷酸可以與hnRNP-K結合。當DNA受到損傷時，P53結合到LincRNA-P21的啟動子區，活化轉錄LincRNA-P21，該RNA與KhnRNP-K結合后能特異性地結合到目的基因的啟動子區，導致這些基因的轉錄受阻，從而引起細胞凋亡，維持細胞基因組完整性。此外，一種被命名為PANDA的LncRNA被發現，PANDA是CDKN1A啟動子的產物，可以與轉錄因子NF-YA作用，限制促凋亡基因的活動，并且通過實驗證實，在阿霉素的作用下，PANDA可以明顯促進成纖維細胞凋亡〔32〕。

2長鏈非編碼RNA與女性生殖系統腫瘤

一種基因間長鏈RNA(LincRNA)——HOTAIR與乳腺癌及大腸癌有密切關系，HOXC基因座位轉錄的HOTAIR在乳腺原位癌及轉移癌中表達均有不同程度上調。HOTAIR靶向于抑制性復合體2(PRC2，包含EZH2、SUZ12和EED)與HOXD家族基因啟動子結合，抑制后者轉錄,同時HOXD基因座的側翼基因組區域能結合另外一個CoR-EST/REST(包含LSD1)抑制性復合體。HOTAIR可以同時結合PRC2和LSD1兩個復合體，并且介導該兩復合物到特異性的基因組位點，使該處染色體的H3K27發生三甲基化和H3K4去甲基化，從而使染色體處于封閉狀態〔18，33~35〕。

早在1999年，Etienne Leygue已發現孕激素受體(PR)+/雌激素受體(ER)+的乳腺癌腫瘤細胞類固醇受體激活因子(SRA)水平與PR-/ER-的乳腺癌腫瘤相似，但是相較于PR-/ER+或者PR+/ER-的患者SRA水平顯著降低。而后續研究進一步發現〔36，37〕：SRA可以調節類固醇受體和其他轉錄因子表達水平及調節類固醇受體RNA激活蛋白(SRAP)的表達。兩種基因之間平衡由內含子-1 (intron-1)的剪切調控，影響SRAP的閱讀框。在乳腺癌細胞中均可以發現完全拼接的SRAP編碼子和含有內含子-1的SRA-RNAs。相對于SRAP編碼子，非蛋白編碼子SRA-intron-1呈現出高表達趨勢(P<0.003)〔36〕。伴隨這種改變一些重要的基因表達也相應受到影響：如尿激酶型纖溶酶原激活物、雌激素受體及抗腫瘤轉移NME1基因等〔25〕。這說明SRA轉錄子之間的平衡不僅可以區分腫瘤類型，而且還可能影響了乳腺癌發生和發展中特定基因的表達〔38，39〕。

而在卵巢癌的研究中，Leticia等〔40〕發現了5個新的在卵巢癌中特異性表達基因，并將它們命名為人卵巢癌特異性轉錄子(HOSTs)，可以作為新的卵巢癌診斷及治療靶點。

3長鏈非編碼RNA與泌尿系統腫瘤

前列腺癌是男性泌尿生殖系統的常見腫瘤，Marion等〔41，42〕的實驗表明前列腺癌抗原(PCA)3基因在前列腺癌組織中的表達明顯高于癌旁組織。該基因定位于人類常染色體9q21~22，全長約25 kb，由4個外顯子和3個內含子組成。由于沒有長的開放閱讀框，且含有高密度終止密碼子，因而無蛋白質表達，所以目前認為其是一種ncRNA 。由于在其他正常和惡性組織中均未表達，因而研究推斷它不僅可以作為前列腺癌的一項診斷指標，也可作為前列腺癌治療的潛在靶點， PCA3可以作為是否行穿刺活檢獨立的判斷標準〔43〕。

Fu等〔44〕發現一種名為前列腺癌基因表達標志物(PCGEM1)的LncRNA在美國黑人的前列腺癌中的過量表達導致了癌細胞的增殖和克隆形成，Ifere等〔45〕也認為PCGEM1可能是未來前列腺癌診斷中比PSA更好的一種潛在腫瘤標志物。一種名為UCA-1在膀胱癌細胞及胚胎細胞中高表達，并且有可能在膀胱癌發生發展過程中具有重要作用。

4長鏈非編碼RNA與消化系統腫瘤

Pibouin等〔46〕在腸癌中發現了一種長鏈非編碼RNA：結腸癌過表達基因(OCC)-1，實驗中發現相對于正常的黏膜組織，腫瘤組織中OCC-1 mRNA表達水平明顯升高。

研究顯示LncRNA與肝癌發生關系密切，肺腺癌轉移相關轉錄本(MALAT)-1、肝癌高表達轉錄本和H19LncRNA在正常肝細胞含量極低，肝癌發生時明顯上升。Wang等〔47〕發現HULC可以作為“microRNA海綿”在轉錄水平調節基因表達，當其缺失后多個肝癌相關基因表達明顯下降。當蛋白激酶A在cAMP影響下活化，自身調節亞基和催化亞基分離，其中催化亞基PRKCAB從細胞質被轉運到細胞核，使cAMP反應區結合蛋白(CREB)轉錄子磷酸化。磷酸化的CREB結合到HULC募集組蛋白乙酰基化酶，有利于RNA聚合酶Ⅱ與染色質結合從而激活HULC基因轉錄。轉錄出的LncRNA像內源性的“microRNA海綿”，特異性與microRNA結合并降低其表達和活性。 并且HULC已經被證實在肝癌及腸癌肝轉移的組織中存在特異性高表達〔48，49〕。李丹等〔50〕在HepG2肝癌細胞中還發現HULC對鄰近基因SLC35B3的表達有影響，通過siRNA干擾HULC的表達，SLC35B3的表達也下降了40%左右，而過表達HULC對SLC35B3的表達卻沒有很大影響。

5長鏈非編碼RNA與呼吸系統腫瘤

Ji等〔51，52〕發現225例Ⅲ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，70例發生轉移患者的轉移病灶標本中有MALAT-1特異性過表達。同時近期2個實驗證實MALAT-1缺失引起SR剪切子上一個重要部分脫磷酸化，改變SR蛋白磷酸化和脫磷酸化比例，影響SR剪切因子在核小點區和轉錄部位間的分布，對mRNA前體進行不同形式的剪切；連續的脫磷酸化及磷酸化造成SR蛋白活性變化，影響mRNA前體的去向。同時，MALAT-1還可以通過與多嘧啶序列結合蛋白(PTB)相關剪切因子(PSF)結合，抑制PSF蛋白與原癌基因轉錄調節區結合，原癌基因大量轉錄誘發腫瘤〔53〕。Schmidt等〔54〕對352例NSCLC標本進行檢測后發現，MALAT-1高表達的病人預后不佳，提示MALAT-1和thymosinβ4基因可以作為Ⅰ期NSCLC患者生存時間的潛在標志物。

6長鏈非編碼RNA與其他腫瘤

在橫紋肌肉瘤(RMS)發現了一種名為NCRMS的新基因，該基因在肺泡亞型中的表達相較于胚胎亞型明顯增加，但是編碼蛋白質能力有限。His-1基因可以在白血病小鼠中激活轉錄活，但是在小鼠白血病病灶及脈絡叢癌中可以被檢測出不正常激活可能會導致癌癥發生。人類B細胞淋巴瘤中發現一種新內含子snoRNA基因——U50HG，該基因可以轉錄U50和U50’snoRNA，并且U50HG擁有一條核苷尿苷異構化通道，主要作用于調控細胞生長。

綜上，在漫長的人類進化過程中，LncRNA被賦予了復雜的結構，同時有包含了大量遺傳信息。通過與DNA、RNA、蛋白質之間的相互作用，LncRNA在生命活動調控網絡中扮演著重要角色。但目前我們對LncRNA的了解還相當局限，許多基因不僅僅在一種腫瘤中表達，而同一腫瘤不僅僅有一種LncRNA出現表達上調。相當多的問題還亟待解決，如LncRNA的分布范圍及作用機制是什么？ microRNA已被證明與腫瘤有密切聯系〔55~57〕，而小分子與LncRNA是否有聯系？LncRNA的研究才剛剛開始，隨著科學技術的不斷發展，尤其是基因芯片技術的廣泛應用，將推動人們對LncRNA功能和結構的認識，并將其與細胞分化、組織發育和疾病演化聯系起來，并有可能成為新的腫瘤診斷和治療的靶點，對人類攻克腫瘤做出貢獻。

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〔2013-12-17修回〕

(編輯苑云杰/張慧)