阿托伐他汀聯合法舒地爾對不穩定型心絞痛患者血清IL-23水平的影響

阿托伐他汀聯合法舒地爾對不穩定型心絞痛患者血清IL-23水平的影響

呂麗麗王光彥1崔紅花1王朋2費瑜3

(吉林大學第二醫院腫瘤血液科，吉林長春130041)

摘要〔〕目的探討阿托伐他汀聯合法舒地爾對不穩定型心絞痛(UAP)患者血清白細胞介素(IL)-23水平的影響。方法選擇該院收治患者80例，其中穩定型心絞痛(SAP)組20例，男12例，女8例，年齡41～62〔平均(56.38±11.66)〕歲；UAP組60例，男36例，女24例，年齡40～65〔平均(56.04±13.37)〕歲。將UAP組配對分成常規治療組 30例，男18例，女12例，年齡41～63〔平均(55.61±11.62)〕歲；聯合治療組 30例，男18例，女12例，年齡42～65〔平均(56.85±10.27)〕歲；正常對照組20例，來自健康正常人，男15例，女5例，年齡42～60〔平均(55.64±10.41)〕歲。兩組均給予擴冠、抗凝、調脂等常規治療。聯合治療組給予2 ml法舒地爾注射液加入生理鹽水50 ml靜脈滴注，2次/d，療程14 d。所有病例入選前及UAP患者治療后于清晨取肘靜脈血，分離血清，于-80℃冰箱保存待測。采取酶聯免疫吸附(ELISA)法測定血清IL-23水平。結果治療前UAP組血清IL-23水平明顯高于SAP組和正常對照組(P<0.01)，SAP組水平略高于正常對照組(P<0.05)。聯合治療組治療后血清IL-23水平明顯低于治療前 (P<0.01)，常規治療組治療后低于治療前(P<0.05)，聯合治療組治療后明顯低于常規治療組(P<0.05)。結論IL-23參與了UAP的病理過程，阿托伐他汀聯合法舒地爾對不穩定斑塊有保護作用,更宜于在臨床推廣應用。

關鍵詞〔〕白細胞介素(IL)-23；法舒地爾；不穩定型心絞痛；阿托伐他汀

中圖分類號〔〕R541.4〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：費瑜(1963-)，男，碩士生導師，主任醫師，博士，主要從事心血管疾病與炎癥關系的研究。

1云南省楚雄州人民醫院檢驗科2長春市人民醫院心內科

3吉林大學第二醫院心內科

第一作者：呂麗麗(1982-)，女，在讀博士，主要從事臨床血液與炎癥關系的研究。

研究表明，炎癥因子、氧化應激和脂代謝紊亂等是不穩定型心絞痛(UAP)患者動脈粥樣硬化斑塊破裂的始動因素，動脈粥樣硬化斑塊破裂可引起急性心肌缺血事件發生，嚴重危害人們生命健康。阿托伐他汀、法舒地爾均能減少UAP發作次數及縮短發作持續時間，提高UAP患者治療的總有效率，這一結果取決于其有確切的抗炎、調脂作用，最終達到穩定斑塊的目的〔1～3〕。然而，有關這類藥物聯合是否對白細胞介素(IL)-23有較好的抑制作用，以便更好地治療UAP的報道極少。本研究對UAP患者聯合應用阿托伐他汀和法舒地爾，并觀察UAP患者血清IL-23水平變化，旨在進一步揭示UAP的病理機制，尋找治療UAP的最佳方法。

1材料與方法

1.1對象依據中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會制定的《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》和《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》的標準，選擇我院收治患者80例，其中慢性穩定型心絞痛(SAP)組20例，男12例，女8例，年齡41～62〔平均(56.38±11.66)〕歲；UAP組60例，男36例，女24例，年齡40～65〔平均(56.04±13.37)〕歲。

將UAP組配對分成常規治療組 30例，男18例，女12例，年齡41～63〔平均(55.61±11.62)〕歲；聯合治療組 30例，男18例，女12例，年齡42～65〔平均(56.85±10.27)〕歲；正常對照組20例，來自健康正常人，男15例，女5例，年齡42～60〔平均(55.64±10.41)〕歲。入選者均行詢問病史、體格檢查、實驗室檢查、心電圖、X線、心臟超聲等檢查，并排除糖尿病、家族性高膽固醇血癥、甲狀腺疾病、肺水腫、腎臟及肝臟疾病、血液病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及近期血栓、感染性疾病、發熱、近期(1個月內)手術史及經皮冠脈介入治療、外周血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、結締組織性疾病、女性月經期間、資料不全病歷、急性心肌梗死及心肌酶學升高者等。組間基線資料比較具有可比性(P>0.05)。

1.2試驗方法UAP組患者均給予異舒吉，拜阿司匹林，博璞青，阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司，注冊號H20070310)等常規治療，心絞痛發作時舌下含化硝酸甘油片，聯合治療組加用法舒地爾注射液(天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字 H20040356)，將該藥2 ml加入生理鹽水50 ml靜脈滴注，2次/d，療程14 d。正常對照組、所有病例入選前及UAP患者治療后于清晨取肘靜脈血3 ml，于常溫下以3 000 r/min離心15 min，分離血清，于-80℃冰箱保存待測。采取酶聯免疫吸附(ELISA)方法檢測IL-23水平。IL-23試劑盒購于北京邦定泰克生物技術有限公司。

2結果

2.1UAP患者血清IL-23水平的變化UAP組血清IL-23水平〔(32.85±12.51)pg/L〕明顯高于SAP組〔(16.6±5.73)pg/L〕和正常對照組〔(6.87±1.28)pg/L〕(P<0.01)；SAP組略高于正常對照組(P<0.05)。

2.2聯合治療組治療前后UAP患者血清IL-23 水平的變化常規治療組和聯合治療組治療前血清IL-23水平〔(33.77±14.43)pg/L vs (33.46±14.79)pg/L〕均無明顯差異 (P>0.05)。聯合治療組治療后血清IL-23水平〔(24.36±10.1)pg/L〕明顯低于治療前(P<0.01)。常規治療組治療后〔(28.6±13.69)pg/L〕明顯低于治療前(P<0.05)。聯合治療組明顯低于常規治療組(P<0.05)。

3討論

IL-23 是IL-12 家族的新成員，它由p19和p40亞基組成,其中p40是一種可溶性細胞因子受體超家族成員，IL-12/IL-23p40在炎癥性疾病的發病機制中發揮重要作用；而p19亞基的結構與IL-6和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)相關，并與IL-12、IL-6 和G-CSF 有相似的生物學特性。IL-23 主要由樹突細胞和巨噬細胞產生，它作為前炎因子可以直接激活巨噬細胞和樹突細胞產生IL-23R，促進腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-1炎性介質的產生，進一步促進IL-23 依賴和非依賴途徑的慢性炎癥反應和細胞免疫反應；它作為調節因子能使活化的輔助T淋巴細胞(Th17)細胞表達慢性炎癥的細胞因子，如IL-17、IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1),它們能促進炎癥反應的發生；另外，它還能通過作用于基質金屬蛋白酶(MMP)2和IL-22 促進慢性炎癥性疾病的免疫病理反應過程。上述炎癥過程不僅能使內皮細胞損傷、脂質進入血管內膜、巨噬細胞吞噬脂質產生泡沫細胞、釋放溶酶體酶、加速斑塊形成潰瘍，還能使內皮細胞和巨噬細胞產生較多炎癥細胞因子和MMP，引起粥樣斑塊基質及纖維帽變薄，導致粥樣斑塊破裂，最終引起急性心臟事件發生。有學者研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)和病毒性心肌炎等疾病均有IL-23水平的升高,且與疾病的嚴重程度密切相關，提示IL-23促進這些炎癥性疾病的炎癥反應,進而加重患者病情,對IL-23的干預并使其下降有益于患者病情的恢復〔4～6〕。本研究結果與文獻報道一致〔4〕，一方面說明UAP比SAP存在明顯的炎癥反應,炎癥反應是動脈粥樣硬化斑塊形成及不穩定的重要因素；另一方面說明IL-23促進UAP的炎癥反應,加重UAP患者病情。至于UAP患者血清IL-23水平如何升高的機制目前還不清楚，有待于進一步研究。

阿托伐他汀主要通過減輕單核巨噬細胞浸潤，抑制巨噬細胞及平滑肌細胞分泌MMPs，減輕斑塊內炎癥反應；同時促進巨噬細胞及平滑肌細胞分泌組織型MMP抑制物因子-1，抑制膠原降解，減少脂核中脂質，增加膠原合成，穩定纖維帽。在這一過程中阿托伐他汀不僅通過抑制膽固醇的合成，降低氧化性低密度脂蛋白，保護血管內皮細胞功能來實現穩定斑塊的作用，而且也通過抑制炎癥反應來達到穩定斑塊的目的。目前認為阿托伐他汀通過以下幾方面抑制炎癥反應：(1)抑制成熟的樹突細胞，進而抑制T淋巴細胞激活向Th1分化，降低干擾素分泌，減輕炎癥反應；(2)下調sCD40L、減少CD40/CD40L相互作用，發揮抗炎作用；(3)阻斷類異戊二烯前體產生，阻止細胞信號傳遞物質異戊二烯化，使單核細胞過氧化物酶體增值物激活受體上調，從而抑制多種炎癥因子產生；(4)下調核轉錄因子(NF)-κB信號傳導通路，抑制炎癥因子產生；(5)影響還氧化酶2和前列環素合成，進而發揮抗炎作用。

Rho是一種小分子G蛋白,在細胞的信號轉導通路中作為信號轉換器或分子開關作用于細胞骨架或其他靶蛋白而產生多種生物效應。Rho激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,有ROCKα/ROCK2 和ROCKβ/ROCK1兩種異構體。現認為Rho激酶的分子結構是由氨基端的催化結構域、中間的Rho結合α卷曲螺旋結構域和羧基端pH結構域構成。在靜息狀態下,Rho激酶的Rho結合結構域和pH結構域、Rho激酶的催化結構域相互作用,從而抑制了激酶的活性。當激活狀態的Rho與Rho激酶的結合結構域相互作用時改變了Rho激酶的構型,使Rho激酶激活，進而引導其下游一系列磷酸化/脫磷酸化反應。在細胞水平，肌球蛋白輕鏈磷酸酶是其底物,通過肌球蛋白輕鏈磷酸化和肌球蛋白輕鏈磷酸酶的肌球蛋白結合亞基磷酸化,使后者失去降解被活化的肌球蛋白輕鏈(MLC)的能力,MLC聚集導致平滑肌細胞收縮。在分子水平,Rho激酶通過正向調節幾個炎癥因子和增加炎性細胞的活性而加速炎癥和氧化應激反應、促進血栓形成和纖維化。Rho激酶的表達本身是由蛋白激酶C和NF-κB途徑介導的。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，有學者發現法舒地爾能降低TNF-α含量，對兔缺血再灌注損傷心肌具有保護作用〔7〕；有學者發現法舒地爾降低急性心肌梗死大鼠炎性細胞因子表達，縮小心肌梗死面積〔8〕；有學者發現Rho 激酶抑制劑降低ACS 患者C反應蛋白(CRP)和IL-6水平,拮抗ACS 患者的炎癥反應〔9〕；還有學者發現，法舒地爾能使高膽固醇誘導炎癥大鼠模型中的血清IL-8、IL-6、CRP、可溶性細胞間黏附分子-1水平顯著降低，胸主動脈的Rho激酶和NF-κB的表達下調，抑制炎癥反應〔10〕。上述實驗表明，法舒地爾是治療冠心病的有效藥物，這一過程與其對抗炎癥有關。Park等〔11〕研究發現RhoA蛋白與Rho激酶通路的激活標志著TLR2刺激巨噬細胞產生IL-23，同時伴有NF-κB的參與，西洛他唑通過抑制RhoA途徑可降低IL-23的產生。近年來，學者們發現他汀類藥物通過抑制HMG-CoA 還原酶合成膽固醇同時，還阻斷其下游類異戊二烯中間產物的合成，由于這些中間產物是重要的脂質附著物，對細胞轉運和一些小G蛋白(Ras,Rho,Rac)的翻譯后修飾起重要作用，所以他汀類藥物在阻斷這些中間產物的同時，也影響Rho的異戊二烯化，進而抑制Rho激酶的激活。另有學者認為他汀類藥物對Rho激酶的抑制是微弱的，且在大劑量情況下才能發揮作用〔12〕。Rashid等〔13〕研究表明阿托伐他汀對Rho/Rho 激酶信號轉導途徑沒有抑制作用，法舒地爾也是僅僅作用于Rho/Rho 激酶信號系統，阿托伐他汀和法舒地爾都對白細胞膜上Rac1有抑制作用，兩者合用比單一更好。本實驗說明兩者聯合能更好地控制UAP患者，穩定動脈粥樣硬化斑塊，進而達到緩解UAP患者病情的效果。

綜上,本文認為阿托伐他汀聯合法舒地爾對UAP患者有較好的治療效果，更宜于在臨床推廣應用。

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12Nohria A，Prsic A，Liu PY，etal. Statins inhibit Rho kinase activity in patients with atherosclerosis〔J〕. Atherosclerosis，2009；205(2):517-21.

13Rashid M,Tawara S,Fukumoto P,etal. Importance of Rac1 signaling pathway inhibition in the pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors〔J〕. Circ J,2009；73(2):361-70.

〔2014-03-10修回〕

(編輯袁左鳴)