玄參主要成分生物活性研究進展Δ

杜曉煌，方勇飛，李莉，卓鳳萍，傅亞#（.第三軍醫大學第一附屬醫院，重慶40008；.西南大學藥學院，重慶 40075；.重慶科技學院化學化工學院，重慶 4）

玄參是著名傳統中藥，始載于《神農本草經》，列為中品。該藥主要分布在我國浙江、四川、重慶、湖北、貴州、河南等地，具有涼血滋陰、瀉火解毒的功效，用于治療熱病傷陰、津傷便秘、目赤、咽痛等癥。玄參藥材所含化學成分較為復雜，目前較為深入的生物活性研究建立在其主要活性成分的基礎上。因此，本文將對玄參主要成分生物活性的研究進展進行綜述，以供參考。

1 主要化學成分[1-2]

玄參主要含環烯醚萜類、苯丙素苷類、植物甾醇、有機酸類、黃酮類、三萜皂苷、揮發油、糖類、生物堿及微量的單萜和二萜等成分。其中，環烯醚萜類和苯丙素苷類被證實是玄參主要活性成分。玄參的環烯醚萜類成分分為4類：環戊烷型，如哈巴苷（Harpagide）、哈巴俄苷（Harpagoside）等；環戊烯型，如桃葉珊瑚苷（Aucubin）、京尼平苷（Geniposide）和Scrophulninoside A等；環氧環戊烷型，如6-O-甲基梓醇（6-methylcatalpol）、Scropolioside A與B等；變異環烯醚萜，如玄參苷元（Ningpogoside）、玄參苷A（Ningpogoside A）與玄參苷B（Ningpogoside B）等。此外，苯丙素苷類成分是玄參中含量較高的水溶性成分，包括安格洛苷C（Agroside C）、肉蓯蓉苷D（Cistanoside D）、類葉升麻苷（Aeteoside）等。

2 主要成分生物活性

2.1 抗炎

哈巴俄苷可抑制人肝癌細胞（HepG2）由脂多糖（LPS）誘導的環氧化酶2（COX-2）表達增高，原因與抑制核轉錄因子Kappa B（NF-κB）核轉移和NF-κB抑制蛋白激酶α（IκBα）降解有關。并且，哈巴俄苷能抑制RAW 264.7細胞上LPS誘導的NF-κB報告基因表達活性，表明哈巴俄苷可直接干擾轉錄基因激活[3]。Boeckenholt C等[4]研究了哈巴俄苷與水飛薊素對呼吸道炎癥的作用，發現二者均可減少人支氣管上皮細胞（BEAS-2B）炎癥因子釋放，但只有水飛薊素可增加纖毛擺動頻率與黏膜纖毛清除率。Jeong HJ等[5]研究表明，桃葉珊瑚苷可抑制抗原刺激的肥大細胞產生腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6），并可抑制抗原NF-κB亞型p65的核轉移和IκBα降解，從而認為這可能是桃葉珊瑚苷抑制過敏性炎癥的作用機制。京尼平苷能減少腦缺血大鼠梗死面積，抑制缺血半影區小膠質細胞的激活。體外試驗表明，京尼平苷可增加糖氧剝奪損傷原代膠質細胞的存活率，抑制炎癥介質的釋放，降低Toll樣受體4（TLR4）的表達；此外，還可抑制NF-κB亞型p65的核轉移，降低細胞外調節蛋白激酶（ERK）、IκB和促分裂素原活化蛋白激酶p38（MAPK p38）的磷酸化[6]。Bas E等[7]研究發現，Scropolioside A能作為抗炎劑而對治療皮膚遲發型超敏反應有效，其不僅能降低一氧化氮合成酶2（NOS-2）與COX-2等促炎癥反應酶表達，還能通過抑制NF-κB從而減少IL-1β、IL-2、IL-4、TNF-α以及干擾素γ（INF-γ）等炎癥因子的釋放，由此導致T細胞的細胞周期改變，停滯于S期，而最終致淋巴細胞生理與病理作用減弱。另有研究發現，Scropolioside B可通過調控NF-κB炎癥小體而抑制IL-1β與細胞因子表達，發揮抗類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化作用[8]。

目前，也存在著與上述研究不同的研究結果。有些研究者發現上述環烯醚萜類化合物本身沒有抗炎活性，而其經β-葡萄糖苷酶水解后的產物具有活性。Zhang L等[9]研究發現，哈巴苷與哈巴俄苷在體外并不具有抑制COX-1/2、TNF-α釋放以及NO生成的活性。然而，二者經β-葡萄糖苷酶水解后的產物對COX-2具有顯著抑制活性。通過進行分子建模對接發現，二者的水解產物可經疏水和氫鍵作用錨定于COX-2的活性位點。Park KS等[10]研究發現，桃葉珊瑚苷、京尼平苷等環烯醚萜類化合物本身未表現出抗炎活性，而經β-葡萄糖苷酶水解后才具抗炎活性。桃葉珊瑚苷水解產物具有中等COX-2抑制作用、較弱的COX-1抑制作用；京尼平苷水解產物具有較強的COX-1抑制作用。桃葉珊瑚苷與京尼平苷水解產物均可抑制TNF-α形成，但后者作用較弱。同時，桃葉珊瑚苷水解產物還能抑制NO產生。Park KS等[11]還發現，桃葉珊瑚苷經β-葡萄糖苷酶水解后，可抑制RAW 264.7細胞TNF-α的形成，同時還可以抑制IκBα的降解與NF-κB的核轉移。

2.2 治療神經退行性疾病

哈巴俄苷能顯著減少中腦神經元酪氨酸羥化酶（TH）陽性神經元丟失與減輕神經突觸變短。哈巴俄苷可增強1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）損傷小鼠的運動能力，增加黑質致密部位TH陽性神經元數量與紋狀體多巴胺轉運蛋白（DAT）密度，還能顯著提高膠質源性神經營養因子（GDNF）水平，而這些作用可被RET基因抑制劑吡唑并嘧啶1（PP1）或GDNF抗體所阻滯，提示其機制與提高GDNF有關[12]。哈巴苷能顯著降低天門冬氨酸（NMDA）或紅藻氨酸（Kainic acid）對大鼠皮質神經元的神經毒性，且預處理和后處理方式均有效果。哈巴苷還能顯著防止內源性抗氧化物谷胱甘肽的減少，并減少細胞內NO與過氧化物的產生。這表明，哈巴苷的神經保護作用與其對抗氧化系統和谷氨酸能受體作用有關[13]。Kim SR等[14]研究證實，哈巴俄苷與哈巴苷對谷氨酸誘導的大鼠皮質神經元細胞毒性均具保護作用。哈巴俄苷能顯著改善經東莨宕堿處理的失憶小鼠的認知能力，其機制與多奈哌齊一樣，與其抑制皮層和海馬乙酰膽堿酯酶的活性，增強谷胱甘肽還原酶、超氧化物歧化酶的活性等作用有關[15]。桃葉珊瑚苷可降低H2O2誘導的大鼠腎上腺髓質嗜鉻瘤（PC12）細胞凋亡，作用機制與調節內源性抗氧化還原平衡有關[16]，還可能與提高B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）蛋白表達、降低Bcl-2相關X蛋白（Bax）表達以及抑制胱天蛋白酶3（Caspase-3）信號的激活等作用有關[17]。Kim YM等[18]發現，桃葉珊瑚苷可促進大鼠胚胎海馬神經干細胞向神經元分化以及軸突生長。京尼平苷被證實是胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動藥，能誘導PC12細胞神經分化，其機制與激活MAPK通路有關[19]。同時，京尼平苷可減輕PC12細胞所受H2O2氧化損傷，作用與增加抗氧化蛋白Bcl-2與血紅素加氧酶1（HO-1）表達有關，激活機制可能為經MAPK通路激活轉錄因子p90RSK[20]。此外，京尼平苷還可由激活GLP-1受體，抑制β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導的原代神經元神經毒性，機制為促進誘導Aβ降解的主要蛋白酶——胰島素降解酶的表達[21]。Gao C等[22]研究發現，京尼平苷可減輕鏈脲佐菌素（STZ）所致葡萄糖大鼠的學習記憶障礙，減少Tau蛋白磷酸化和細胞凋亡，可能與調控糖原合成激酶3β（GSK3β）信號通路有關。甲醛可誘導Tau蛋白與Aβ的錯誤折疊和聚集，而呈現出阿爾茨海默癥的典型病理特征。Sun P等[23]研究發現，京尼平苷可保護人神經母細胞瘤細胞（SH-SY5Y）所受的甲醛損傷，機制與調控Bcl-2、p53、Caspase-3和Caspase-9表達及提高細胞內超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性有關。Lv C等[24]研究證實，京尼平苷可抑制阿爾茨海默癥小鼠由Aβ1-42所引起的炎癥，減輕淀粉樣蛋白毒性，增加學習記憶功能。

2.3 治療糖尿病

桃葉珊瑚苷可有效地控制STZ誘導的1型糖尿病大鼠的血糖水平，預防并發癥出現，改善其生存質量，還能顯著保護糖尿病腦病大鼠海馬神經元，有效改善其行為能力。而且，對短期（造模后15 d）與長期（造模后65 d）糖尿病腦病均有效[25]。桃葉珊瑚苷還能減少糖尿病腦病大鼠海馬神經元丟失，降低過氧化脂質水平與NOS活性，增強抗氧化酶活性，顯示出對糖尿病腦病大鼠的神經元保護作用[26]。桃葉珊瑚苷可保護糖尿病腦病大鼠海馬CA1區神經元，減少細胞凋亡，其機制可能與調控Bcl-2與Bax基因表達有關[27]。桃葉珊瑚苷能降低糖尿病大鼠血糖水平與肝和腎的脂質過氧化水平，增加抗氧化酶活性，同時還能減輕胰腺損傷，增加免疫活性β細胞數目[28]。京尼平苷能顯著降低2型糖尿病小鼠血糖、胰島素和甘油三酸酯水平，實驗表明其機制可能為降低肝糖原磷酸化酶與葡萄糖-6-磷酸酯酶表達以及抑制相應酶活性[29]。此外，京尼平苷可調控由高濃度葡萄糖引起的β細胞胰島素分泌紊亂，可能機制為控制丙酮酸羧化酶介導的葡萄糖代謝[30]。

2.4 保肝

京尼平苷對實驗性大鼠非酒精性脂肪肝具有保護作用，其機制可能與抗氧化、調控脂肪細胞因子釋放以及過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）表達有關[31]。同時，京尼平苷還可保護小鼠肝臟的缺血再灌注損傷，與抗氧化和降低細胞凋亡有關[32]。

2.5 抗腫瘤

桃葉珊瑚苷能抑制人非小細胞肺癌A549細胞增殖，誘導凋亡。進一步研究顯示，桃葉珊瑚苷在G0/G1期抑制細胞周期進程，可能機制為p53介導的誘導p21表達。其誘導凋亡還與增強細胞凋亡受體（Fas）和其兩個配體（膜結合與溶解Fas配體）結合的作用有關[33]。

2.6 抗氧化

玄參內的苯丙素苷類化合物安格洛苷C和類葉升麻苷可促進脫氧腺嘌呤核苷酸（dAMP）及脫氧鳥嘌呤核苷酸（dGMP）的氧化羥基加合物修復，從而發揮抗氧化效應[34]。

3 結語

綜上所述，玄參含有的化學成分復雜，目前在藥理作用方面研究較多都是其主要成分類別的代表性化合物，包括哈巴苷、哈巴俄苷、桃葉珊瑚苷、京尼平苷、Scropolioside A等。玄參主要成分的生物活性研究涉及到多方面，尤其是在抗炎及治療神經退行性疾病、糖尿病方面的研究較多。

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