乙型肝炎病毒相關性腎炎的研究進展

張國山 王 芳 安 爽 周鴻捷 張澤天 郭曉林

(吉林大學白求恩第一醫院肝膽胰內科，吉林 長春 130021)

乙型肝炎病毒(HBV)感染除了可以引起肝臟本身病變外，還可累及全身多個系統疾病，其中HBV感染導致的腎臟損害較為常見。自Combes等〔1〕在上世紀70年代首先發現HBV感染與膜性腎病的關系以來，這兩種疾病的關系引起國內外諸多學者的重視。1989年在我國召開的“乙型肝炎病毒相關性腎炎”的座談會上，正式將該病命名為HBV相關性腎炎(HBVGN)，簡稱乙肝腎炎。近年來，隨著對HBV-GN研究和實踐的不斷深入，對本病的認識有了較大的提高，現綜述如下。

1 流行病學

HBV感染在全球范圍內分布較為廣泛，據報道，全世界約20億人口曾被HBV感染，但其在世界各個地區分布不均。在發達國家感染率較低，如在美國和西歐HBV的流行不到1%，腸道外和性傳播更為重要。發展中國家如非洲、亞洲等感染較為嚴重，據報道我國和東南亞各國HBV攜帶率高達10% ～20%。2006年全國乙型肝炎(乙肝)流行病學調查顯示，我國現有的慢性 HBV感染者約為9 300萬人，其中約2 000萬人為慢性乙肝患者。我國HBV感染率較高，導致HBV-GN的發病率也較世界其他地區高。在我國HBV-GN占各種腎小球腎炎的16.6% ～32%。其中以膜性腎病(MN)為主，兒童較成人發生率高。HBV-GN是臨床常見病，也是我國繼發性腎小球腎炎的主要病因之一，約占腎活檢病例的0.25%〔2〕，男性患者約為女性患者的1.5～2倍。兒童患者發病率較高，且有自愈傾向，腎功能不全的發生率比較低，成人HBV-GN患者預后較差，約有20%發展至終末期腎臟疾病〔3〕。

2 發病機制

HBV-GN發病機制目前尚不明確，現在的觀點認為其發病是由免疫因素介導的，并且是由病毒、宿主、環境因素相互作用的結果〔4〕。可能的機制為①免疫復合物在腎小球的沉積:該機制目前被國內外學者普遍認可，亦是免疫抑制治療的理論基礎。根據HBV抗原分子的種類不同可有循環免疫復合物和原位免疫復合物兩種形式，這兩種形式免疫復合物可單獨致病，亦可同時存在。循環免疫復合物是機體感染HBV后，產生相應的抗HBV抗原的抗體，在血循環中與相應的抗原形成抗原-抗體復合物，最終隨著血液循環沉積于腎小球系膜區及內皮下，進而激活補體造成免疫損傷。有動物實驗研究表明，HBeAg分子量小且帶正電荷，可通過非免疫機制沉積于腎小球上皮下，與來自血循環中抗HBe相結合形成原位免疫復合物。②HBV直接感染腎臟:HBV不僅可以感染肝臟，還可以直接感染腎臟，并在腎組織中復制和表達。近年來，隨著分子生物學技術的發展，許多學者都在HBV-GN患者的腎組織中發現HBV-DNA或HBV抗原。在臨床上亦發現，血清HBV標志物陰性(包括“乙肝兩對半”及進口乙肝病毒DNA定量均陰性)的腎病綜合征患者，最后經腎臟穿刺活檢證實腎組織中有HBV抗原沉積，且觀察到隨著腎組織中HBV-DNA、HBAg的消失，患者臨床癥狀亦隨著好轉。以上都提示可能存在HBV直接感染腎臟導致的HBV-GN〔5，6〕。③自身免疫反應:HBV感染肝細胞后，在復制過程中，其自身抗原成分可能發生改變，隨肝細胞破壞而釋放入血，進而誘發自身免疫反應，產生多種自身抗體(如抗DNA抗體、抗細胞骨架成分抗體、抗平滑肌抗體和抗肝細胞膜特異脂蛋白抗體等)，同時肝組織與腎組織之間可能存在某種交叉抗原〔7〕。有些學者還發現HBV-GN患者某些免疫學異常現象與狼瘡性腎炎相似，而狼瘡性腎炎患者行腎臟穿刺，腎組織中也常能找到乙肝病毒抗原。以上均提示HBV-GN的發病過程中可能有潛在的自身免疫因素。④免疫缺陷:HBV-GN患者，常常伴有機體免疫系統功能異常，一般不能有效清除HBV及血循環中一些免疫物質。同時HBV還可直接侵犯人體淋巴細胞，從而造成機體免疫功能下降，進而誘發或加重HBVGN。⑤遺傳因素的作用:人類白細胞抗原(HLA)是最早發現的與疾病有明確關系的遺傳系統，具有多態性、多基因性及高度特異性。近年來，HLA基因與HBV-GN的相關性揭示了其發病機制的遺傳因素〔8〕。目前，HBV-GN與HLA基因相關性的研究主要集中于HLA-Ⅱ類基因，同時還包括HLA-A1、A3、A10以及HLA-B13〔9，10〕。國內外已有大量關于這方面的研究，結果顯示在HBV-GN患者中，HLA-A1、A3、A10及HLA-Ⅱ的基因頻率較正常對照組明顯升高，而HLA-B13則相反，屬于HBV-GN的保護性基因。故我們推測HBV-GN的發病機制很可能還有遺傳因素的作用。

3 診斷

目前對HBV-GN的診斷主要依據1989年在HBV-GN專題座談會上制定的診斷標準〔11〕:(1)血清HBV抗原陽性;(2)患腎小球腎炎，并可除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球疾病;(3)腎切片上找到HBV抗原。其中(3)是最基本條件。

臨床上在診斷HBV-GN過程中，有以下兩種情況需要注意〔3〕:(1)對于出現血清HBV抗原(－)/腎組織切片HBV抗原(+)的患者，目前多數學者認為結合腎臟穿刺典型病理表現，可以診斷為HBV-GN。原因:①HBV可直接感染腎臟，并在腎組織中復制和表達HBV抗原;②血清中HBV滴度呈波動性，且其消長與組織中不同步，一次檢測陰性不能完全排除HBV感染;③血清HBV檢測過程中存在方法敏感性問題。(2)對于出現血清HBV抗原(+)/腎組織切片HBV抗原(－)的患者，一般認為不能診斷為HBV-GN，因為此種情況無法與HBV感染合并原發性腎臟病相區別。但是在某些情況下要慎重考慮，比如原發性膜型腎病患兒，出現上述情況時，如果排除了狼瘡性腎炎，即使腎組織切片HBV抗原(－)，仍建議診斷“HBV-GN可能大”，并按HBV-GN來考慮治療及預后處理。但是當腎組織切片上HBV抗原位點被抗體飽和時有可能會出現假陰性，若臨床上及病理均高度懷疑HBV-GN時，可用酸洗脫法將切片上的抗體洗掉后再查抗原。此外，已知HBV-DNA約有3 200個核苷酸序列，除臨床上常規檢測的HBV抗原外，尚存在其他基因產物，或許HBV-GN的發生可能與其中某種未知的抗原有關。

也有觀點認為腎組織切片中雖然找到HBV或其抗原，但HBV或其抗原并未致病，而是合并其他腎小球腎炎，或亦可能由于含HBV的血液污染腎組織標本所致假陽性而引起誤診;或確實是HBV-GN，但由于HBV啟動腎臟損傷后，腎活檢時腎組織已無HBV或其抗原而導致漏診。因此，對HBV-GN的診斷，不僅需要進一步提高檢測技術，還需要經過更多的研究制定更完善的診斷標準以減少誤診率及漏診率。

4 治療

因為HBV-GN發病機制不甚明確，治療上目前亦無統一方案。目前治療HBV-GN主要包括免疫抑制及抗病毒兩個方面。

4.1 免疫抑制劑

4.1.1 糖皮質激素 對于原發性腎小球疾病，此類藥物在臨床上已有豐富的經驗及確切的療效。對于HBV-GN應用糖皮質激素的臨床經驗相對較少。20世紀80年代中后期，Lai〔12〕開始將類固醇激素應用于HBV-GN患者，使尿蛋白減少甚至消失。但有學者認為激素雖可使一部分患者獲得短期緩解，但可消弱機體對HBV的清除能力，且可導致肝細胞內HBV的大量復制，進而加重肝損害，甚至導致肝衰竭而危及患者生命。但亦有研究指出這種病毒復制的增強多是一過性，隨著后期激素減量或停止時，機體的免疫力逐漸恢復從而引起血清HBVDNA濃度下降甚至清除。一項薈萃〔13〕分析發現，在HBV-GN成年患者中，大劑量和小劑量激素在控制蛋白尿上其療效差異無統計學意義，小劑量激素還具有良好安全性，因此大多數學者認為在HBeAg陰性、肝功基本正常、HBV DNA陰性或者滴度較低情況下的HBV-GN患者，可考慮應用小劑量激素聯合免疫抑制劑和(或)抗病毒治療，但激素療程不宜太長，且用藥時定期監測患者肝功、腎功、HBV DNA、乙肝標志物等。我國頒布的《2010年慢性乙型肝炎防治指南》中指出:對于接受免疫抑制劑治療的患者，若HBsAg為陽性，即使HBV DNA陰性和谷丙轉氨酶(ALT)正常，也應在治療前1 w開始服用核苷(酸)類藥物抗病毒治療，對HBsAg陰性、抗-HBc陽性的患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑治療時，應注意監測患者的HBV DNA和HBsAg，若出現陽轉則應及時抗病毒治療〔14〕。近年來，針對HBV-GN的治療，已很少單獨應用激素治療，更多的是聯合其他免疫抑制劑及抗HBV藥物。

4.1.2 霉酚酸酯 該藥是近年來一種新型的免疫抑制劑，在體內可水解為麥考酚酸(MPA)，通過抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，并能通過抑制淋巴細胞的復制和增殖、黏附分子糖基化、特異性抗體及細胞因子的產生，從而達到抑制免疫反應的作用。該藥目前已應用于難治性腎病的治療并取得了較好的療效，但是對于HBV-GN的療效則報道較少。有研究〔15，16〕顯示霉酚酸酯聯合激素在HBV-GN的治療中，可以有效降低尿蛋白，提高血清白蛋白，同時又不會引起HBV的復制而加重肝損傷。MMF的優點是具有免疫抑制作用但無明顯肝腎毒性和骨髓抑制，無高血壓、骨質疏松、性腺抑制等不良反應，感染發生率低，無明顯并發癥。目前MMF只在一些小規模的初步臨床試驗中取得療效，對于療程、療效、停藥后是否復發及長期應用中的安全性等問題還有待進一步研究。

4.2 抗病毒治療 繼發性腎病治療的總體目標是治療引起腎臟病的原發病而不僅僅是治療腎病〔17〕，臨床上發現，不論是HBV的自然清除，還是經過抗病毒藥物治療后的清除，都可使繼發性腎病隨之緩解。這說明HBV-GN治療關鍵是清除HBV感染。因此，目前對HBV-GN治療的重點是抗HBV治療，其主要的藥物有干擾素(IFN)和核苷(酸)類似物。目前主要有以下幾種藥物:

4.2.1 IFN IFN具有免疫調節、抗增殖及抗病毒的作用，是目前治療乙型肝炎及HBV-GN中最常用的藥物之一。INF-α不僅可抑制HBV復制，還可減少HBeAg在腎小球的沉積，減輕其所形成的免疫復合物導致的損傷，從而達到治療HBV-GN的目的。有研究〔18〕表明用IFNa-2b來治療乙肝相關性膜性腎病，30% ～40%的患者有效。Bhimma等〔19〕證明 IFN-α 可抑制HBV病毒復制，減少尿蛋白。應用IFN的不良反應較多，常與劑量和用藥時間有關，隨劑量增加或用藥時間的延長不良反應亦隨之增加，臨床應用上需密切監測。總之，IFN在治療HBVGN上取得了一定療效，但仍需要更多大樣本、嚴格的對照試驗進一步研究。

4.2.2 核苷(酸)類似物 ①拉米夫定:拉米夫定是第一個用于HBV感染的核苷類藥物。主要通過抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA的合成和病毒復制，有很好的抗病毒作用。是目前用于治療HBV-GN的主要抗病毒藥物之一。國內外已有大量報道，拉米夫定治療HBV-GN，臨床癥狀可完全或部分緩解。Khedmat等〔20〕認為拉米夫定能有效地阻止 HBV-GN的進展。但是隨著用藥時間的延長，拉米夫定耐藥比例出現逐年增高，其治療引起的HBV基因變異發生率與治療時限呈正比，故除非只計劃短期應藥，目前不推薦首選。HBV負鏈核苷酸序列P基因C區包括酪氨酸、蛋氨酸、天門冬氨酸、天門冬氨酸(YMDD)基因域，為聚合酶中編碼逆轉錄酶的活性部位，該基因域的突變是導致耐藥菌株出現的主要原因。一旦產生耐藥，則會發生血清病毒學突破，從而導致HBV-GN患者病情的惡化。此時，應換用或聯合應用阿德福韋酯、恩替卡韋控制病毒耐藥。②阿德福韋:阿德福韋的主要優點在于對野生型HBV以及對拉米夫定出現耐藥突變的HBV均有抑制作用。目前臨床上對阿德福韋酯治療HBV-GN的報道較少，主要考慮其有潛在的腎毒性，所以應用時應慎重。③替比夫定:是人工合成胸腺嘧啶脫氧核苷類似物。其既能有效抑制 HBV復制，又能提高HBeAg的血清學轉換率，且停藥后HBeAg血清學轉換維持時間較長。國內外有大量研究〔21～25〕結果表明替比夫定抑制HBV復制總體療效和耐藥發生率均優于拉米夫定，但是兩者存在交叉耐藥，拉米夫定耐藥者，不能選用該藥。近年來隨著該藥在臨床的應用，有研究〔26〕表明替比夫定可以提高慢性乙型肝炎患者的腎小球濾過率，進而改善患者的腎功能。因此，該藥可用于HBV-GN的治療，但相關研究較少，有待更多研究進一步證實。替比夫定的總體不良事件發生率和拉米夫定相似，但肌酸激酶升高的發生率高于拉米夫定，注意其引起肌病的發生。④恩替卡韋:恩替卡韋是一種近年來新型的抗病毒藥物，能有效抑制HBV病毒的 DNA復制過程，有效地控制和治療HBV病毒引起的包括乙肝和HBV-GN等多種疾病，臨床上有良好的治療效果。并且不易發生病毒的抗藥性，對控制病毒變異發生率也有相當優秀的表現。在HBV-GN的治療過程中對腎臟的毒性低甚至達到無腎毒性的程度，目前已經成為抗乙肝及由HBV感染所導致的多種疾病的一線藥物。近年來已有大量臨床研究表明恩替卡韋在治療HBV-GN取得良好的效果〔27，28〕。其良好的抗HBV作用、抗病毒變異作用以及無腎毒性等特點在臨床已廣泛重視，療效及安全性肯定。⑤替諾福韋酯:本品是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。替諾福韋的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。臨床研究顯示其對HBV、合并HIV感染及拉米夫定耐藥患者具有良好的抗病毒作用。而最新的研究也表明，替諾福韋酯單獨應用治療慢性乙型肝炎單一感染也有著較好的療效和病毒抑制作用。替諾福韋酯與阿德福韋酯結構相似，但其抑制HBV的作用強于阿德福韋酯，但腎毒性較小。尚未發現與替諾福韋酯有關的耐藥突變，可以作為其他核苷類藥物耐藥的聯合或替代治療，目前該藥臨床上應用較少。

4.3 聯合治療 HBV-GN的治療一般涉及治療肝病及腎病兩個方面。大量研究證實單藥治療療效有一定局限性且易復發，因此聯合使用兩種或兩種以上藥物進行治療成為近年來的研究熱點。目前最常用的治療組合有抗病毒聯合激素及其他免疫抑制劑治療，最近一項關于抗病毒和免疫抑制聯合治療在成年HBV-GN患者的meta〔13〕分析，研究發現抗病毒及免疫抑制劑聯合治療可改善HBV-GN患者的蛋白尿，而不改變HBV復制，也不會導致肝、腎功能損害，具有良好的療效和安全性，必要時還可以給予利尿消腫、保功、抗凝等對癥支持治療。

5 預防

隨著我國計劃免疫政策的實施，乙肝的發病率較前明顯降低，HBV-GN發生率也明顯減少，說明控制HBV感染是預防HBV-GN 的最有效途徑〔29，30〕。

6 小結

HBV-GN在臨床上較常見，確切的發病機制尚不清楚，治療方案仍存在爭議，目前對于IFN及核苷類似物、激素、免疫抑制劑等多采用聯合用藥，同時給予保肝、利尿、抗凝等對癥支持治療，并密切監測相關指標。目前關于HBV-GN的發病機制及治療方法有待隨機、對照、多中心試驗進一步研究及觀察。

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