肝硬化心肌病診治的研究進展

張 悅 趙 旭 高普均

(吉林大學第一醫院肝膽胰內科，吉林 長春 130021)

肝硬化心肌病(CCM)通常伴有以QT間期延長為特征的電生理異常。該病病理生理機制是多因素的，主要包括β-受體功能下降導致的自主神經功能異常和心功能不全〔1〕。因外周血管擴張，左心室的容量負荷減低，使其臨床癥狀輕微且隱匿。然而，在機體血流動力學發生突然改變(如循環充盈、手術、經靜脈解剖分流、肝移植術等)或者心臟收縮功能減低時會加重其臨床癥狀，甚至導致嚴重的心力衰竭〔2〕。同時作為心腎綜合征的一部分，CCM可能導致肝性腎病。作為肝硬化的并發癥之一，隨著檢查的完善，CCM在臨床中越來越常見。該病暫無明確的診斷標準及治療方案，及早發現、有效治療可以改善預后。故本文將對CCM的診斷及治療研究進展做一綜述。

1 診斷

CCM目前尚無明確的診斷標準，但根據2005年蒙特利爾世界消化學大會的專家共識，CCM是指診斷首先應排除如酒精性心臟病、高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等其他原因導致的心臟疾病，同時存在心臟收縮及舒張功能障礙，且伴隨電生理異常〔3〕。所以該病的診斷主要包括:(1)心臟收縮功能障礙:心臟收縮功能與動脈壓的高低及心輸出量相關，心臟收縮功能障礙主要表現為基礎心輸出量增加時，如機體運動過后或受到藥理等刺激時，心輸出量增高不明顯;或靜息時左心室射血分數＜55%。心臟收縮功能的減低可能對肝硬化并發癥的形成有諸多影響，可能導致鈉水潴留、腹腔積液及腎功能不全等〔4～6〕。(2)舒張功能障礙:有近50%的肝硬化患者存在二尖瓣反流等容舒張期延長，心室充盈晚。肝硬化患者心室舒張功能障礙的病理生理機制主要是心肌順應性差，很有可能是心肌輕度肥大、纖維化、內皮下水腫所致〔3，7，8〕。超聲心動圖是對心力衰竭情況評估的依據之一，心臟舒張功能異常的心臟彩色多普勒超聲主要表現為E/A＜1(經年齡校正后)，減速時間延長(＞200 ms)，以及等容舒張期延長(＞80 ms)。(3)其他支持標準:主要包括電生理異常，變時性反應異常，電機械不同步，QT間期延長(超過50%的肝硬化患者存在QT間期延長。研究發現，QT間期延長的機制與肝臟疾病病因學不相關，但QT間期延長卻增加心源性猝死的風險〔9〕)，左房增大，心衰細胞增多，心鈉肽(BNP)或pro-BNP增高(BNP及pro-BNP是一項敏感度生化學檢測指標，在心功能代償期、肝硬化代償期及失代償期時均可檢測到，并與肝硬化嚴重程度、心功能障礙程度及 CCM 生存率相關〔5，10，11〕)，肌鈣蛋白 I 增高?？傊?，CCM是新近幾年提出的肝硬化并發癥之一，由于對該病的研究較少，尚缺乏特異的診斷標準，該病的診斷主要是經驗性的，對于該病診斷的加強，應增強對該病的認識，臨床癥狀及相關輔助檢查并重。

2 治療

2.1 一般治療 與其他病因所致的心功能不全相同，CCM患者同樣應常規給予低鹽低脂飲食、臥床休息、吸氧、利尿等一般支持治療。

2.2 藥物治療 CCM沒有特異的治療方法，該病患者應當常規給予對抗心力衰竭治療，主要指常規應用利尿劑治療肺淤血〔12〕。利尿劑可以防止鈉水潴留，減低心肌前負荷，改善心功能。研究表明，醛固酮拮抗劑因其可以降低左室擴張、降低室間隔厚度以及改善心臟舒張功能，可作為該病的治療藥物之一〔13〕。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物會增加遠期血管舒張的風險，故不推薦使用該類藥物治療CCM。強心苷類藥物治療CCM患者的療效尚無明確研究，但基于對酒精性肝硬化患者的研究結果，結合其強心苷類藥物不能改善肝硬化心肌病患者的心肌收縮力，同樣不推薦應用于 CCM患者〔13，14〕。Henriksen等〔13〕研究發現，QT間期的延長程度與心輸出量的減少程度以及肝靜脈的壓力梯度相關，而非選擇性β受體阻滯劑是失代償期肝硬化患者降低門脈壓常用藥物之一，可以明顯縮短治療前QT間期延長的CCM患者的QT間期。Kim等〔15〕對等待進行肝移植患者的心率變異性研究表明，心得安(普萘洛爾)可以增強心臟迷走神經反應性。因此，β受體阻滯劑對QT間期延長的肝硬化患者的影響可能歸因于對迷走神經的調節。β受體阻滯劑可以改善患者QT間期延長，然而縮短QT間期延長有何意義仍然未知，且長期應用β受體阻滯劑能否改善CCM患者心功能，對于CCM患者臨床轉歸有何影響仍缺乏確切研究。同時，β受體阻滯劑的負性肌力作用會增加相當一部分肝硬化失代償期難治性腹水患者穿刺術誘發循環功能障礙的風險，甚至導致這類患者死亡〔16〕。因此，β受體阻滯劑的應用對CCM患者的預后影響尚無定論，仍需要大規模臨床研究。

2.3 介入治療 經頸靜脈門體分流術(TIPS)作為一種損傷性相對較小的門體分流方法，能有效治療如食管靜脈曲張破裂出血及腹腔積液等肝硬化并發癥。然而，Kovacs等〔17〕研究表明，TIPS可能急劇加重CCM患者循環負荷，導致術后心力衰竭。Gine`s等〔18〕研究表明，接受TIPS治療的CCM患者中，12%術后出現嚴重的心力衰竭。Cazzaniga等〔19〕對術后死亡風險因素的分析研究提示，僅術后28 d舒張功能(E/A比值)這一指標可以提示術后1年的死亡率。雖然TIPS可能急劇加重CCM患者循環負荷，但是這些術后不良反應會隨時間的推移有所恢復〔1〕。

2.4 肝移植 肝臟移植術是失代償期肝硬化患者最有效的治療方法，但是對于CCM患者是否應接受肝移植術，目前仍然存在著較大爭議。有學者認為，肝移植術對于CCM患者而言屬于重大的應激事件，并可能在移植后短期內導致心功能惡化，甚至心力衰竭的發生。研究提示，大部分既往沒有心臟疾病病史的接受肝移植的患者，有接近56%在移植后發現肺水腫相關臨床表現或影像學提示肺水腫，有7%～15%肝移植患者死于心臟相關性疾病〔20，21〕。然而，還有學者認為，從長期療效來看，肝移植能改善甚至治愈CCM。在肝移植前，超過80%的終末期肝病的患者可能存在心臟血管及自主神經功能障礙〔22，23〕，大約2/3 的肝硬化患者存在自主神經功能障礙〔22，24，25〕。而在肝移植后，由于門體分流消失，大約50%的患者QT間期延長得以改善〔26～28〕。但是對于少數患者，肝移植后QT間期延長可能加重〔19〕。肝硬化患者常因忽略肝移植術后可能發生心功能改變，而導致心力衰竭。M?ller等〔29〕研究發現，QT間期延長常常提示了患者肝移植術后預后較差。總之，肝移植是終末期肝病患者目前最根本的治療方法，雖然術后心肌肥厚、收縮及舒張功能、QT間期延長均可以得到一定改善，但是，術后仍有部分患者出現心功能惡化甚至心力衰竭。所以，關于CCM患者是否應接受肝移植，仍需大規模臨床研究以明確。雖然多巴胺負荷試驗可應用于識別患者心臟并發癥的風險，但該實驗仍不具備高度敏感性及特異性。由于缺乏相關預測肝移植術后發生心力衰竭風險的實驗，正確預測患者發生心力衰竭的風險并給予及時的治療在臨床工作中尤為困難。

3 結語

CCM作為新近提出的肝硬化并發癥之一，由于其臨床表現隱匿，且缺乏特異性診斷及治療措施，尚未得到重視，而且對CCM研究尚少，使該病尚無特異的診斷及治療方法，關于該病的系統診斷及治療，仍需大規模臨床研究。該病的診斷不應只局限于經驗性，同樣應注重相關臨床表現及輔助檢查。對于CCM患者的治療，應當致力于對抗心力衰竭，治療方法包括常規應用利尿劑治療肺淤血。因ACEI類血管舒張劑會增加遠期系統血管舒張的風險，故不推薦使用該類藥物。強心苷類藥物由于不能改善肝硬化心肌病患者的心肌收縮力，同樣不推薦使用。醛固酮拮抗劑因其在減少左室擴張、室間隔厚度以及改善舒張功能方面作用明顯，可以作為CCM的治療方法之一。β受體阻滯劑可能降低高負荷，改善QT間期的延長，但其復性肌力作用或許會導致難治性腹水患者死亡。

綜上所述，β受體阻滯劑是否能夠改善心臟收縮功能障礙、電生理異常以及遠期死亡率仍需進一步研究。肝移植能夠最大限度地改善心功能障礙，然而臨床上仍需要更敏感、更特異的實驗方法以早期篩查肝移植術后可能出現心力衰竭的患者。關于CCM的研究剛剛起病，尋求高效靈敏的診斷方法，探索快捷有效治療手段應是未來CCM研究的重點。

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