視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫治療進展

張 正 李銀花 丁亞麗 楊 健 楊海燕 付金玲 隋桂琴

(吉林大學第二醫院眼科，吉林 長春 130041)

視網膜靜脈阻塞(RVO)的發病機制尚不完全明確，多數學者認為是由于動脈供血不足，靜脈管壁受損以及異常的血流動力學所致。RVO是僅次于糖尿病性視網膜病變的第二常見的視網膜血管性疾病〔1〕，BRVO，最常見的類型視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)其患病率0.6～1.1%，其次是視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)，其患病率0.1% ～0.4%〔2〕。黃斑水腫(ME)可出現在RVD的各個時期，是導致中心視力喪失的重要原因，目前尚無有效的治療方法。

1 藥物治療

1.1 糖皮質激素 糖皮質激素通過抑制前列腺素、白三烯等炎性介質的合成與釋放以降低炎性反應;可抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。糖皮質激素治療RVO黃斑水腫的具體機制尚不明確，但已有大量研究表明糖皮質激素治療RVO黃斑水腫有效〔3，4〕。

1.1.1 曲安奈德(TA)TA是一種非水溶性、人工合成的含氟長效糖皮質激素，為白色或類白色結晶狀粉末，局部用藥吸收緩慢。TA的主要作用是減輕細胞的免疫反應，降低炎癥血管的滲透性，穩定血、視網膜屏障，組織纖維細胞化生，抑制上皮細胞的增生和新生血管的形成。目前TA的應用方法主要有玻璃體腔注射和后Tenon’s注射兩種。玻璃體腔注射TA直接作用于病灶，起效快，但同時也有眼內壓升高、白內障、眼內炎等并發癥的發生〔5〕。相比玻璃體腔注射TA后Tenon’s注射并發癥較少，費用較低，患者易于接受，但療效也較前者稍差〔6〕。

李勇等〔7〕對37眼ME患者玻璃體腔注射4 mg TA后3 d內視力均有提高，其中33只眼最佳矯正視力提高在2行或2行以上。Ip等〔8〕通過研究發現，玻璃體腔注射TA患者在提高視力方面是空白對照組的5倍，1 mg組和4 mg組在視力提高方面沒有統計學差異，但4 mg組在眼壓升高和白內障發生率上要高于1 mg組。艾尼瓦爾·卡地爾等〔9〕對ME患者玻璃體腔注射TA。視力提高2行或以上32只眼(64%)，視力波動在1行或以內14只眼(28%)，視力無變化4只眼(8%)，ME減退滲漏消失18只眼(36%)，ME減輕，滲漏明顯減少28只眼(56%)，黃斑滲漏不變4只眼(8%)。Kato等〔10〕通過動物實驗證實鞏膜外置管注藥后在視網膜檢測到了藥物，視網膜脈絡膜的藥物濃度大于玻璃體的濃度。戴馨等〔6〕對23例(28眼)RVO所致ME患者行后注射TA 40 mg，術后5只眼(17.86%)視力改善，14只眼(50%)視力無變化，和術前相比差異有顯著性。治療后19只眼(82.1%)患者ME明顯減輕。術后2個月平均眼壓升高，和術前相比差異有顯著性。所有患者除眼壓升高外，無其他并發癥發生。多項研究表明TA治療ME療效確切，雖然有引起白內障、眼壓升高的可能，不過由于其價格便宜，患者易于接受，對于大多數RVO所致ME患者來說仍是比較好的選擇。

1.1.2 地塞米松緩釋裝置 2009年6月，美國FDA批準地塞米松緩釋裝置為治療由RVO引起的ME一線治療藥物。是世界上第一個生物降解型眼內緩釋裝置，緩釋裝置用聚乳酸．羥基乙酸共聚物)作為緩釋基質，藥效長達6個月〔11〕。

Merkoudis等〔12〕對RVO患者11例11眼行玻璃體腔地塞植入米松緩釋裝置，隨訪到2個月時，最小分辨角的對數法(logMAR)視力由0.65±0.2提高到0.34±0.1，黃斑中心視網膜厚度(CMT)從(632±178)μm ～ (229±34)μm。Joshi等〔13〕對RVO患者49例51眼行玻璃體腔地塞植入米松緩釋裝置，隨訪12個月時，BRVO和CRVO的BCVA分別提高了5.7±2.3和11.5±11.0，其中14眼眼壓增高，3眼需要降眼壓藥物控制，4眼繼發新生血管性青光眼，無其他不良反應發生。Coscas等〔14〕證明了 Ozurdex反復注射是有效的，并具有良好的安全性。

1.2 抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物 VEGF是促成新生血管形成的重要誘生物，目前應用VEGF抑制劑治療新生血管性眼病已受到越來越多的重視。VEGF在ME的發生發展中起了至關重要的作用。玻璃體腔注射VEGF可引起視網膜血管的滲漏，ME患者玻璃體中VEGF的水平也明顯高于正常人。故抗VEGF藥物用于治療RVO所致ME的預防和治療具有理論依據。目前抗VEGF藥物主要有哌加他尼鈉，貝伐單抗，雷珠單抗，阿柏西普，康柏西普等。均采用玻璃體腔注射給藥。在RVO中ME的治療上抗VEGF藥物與糖皮質激素相比擁有并發癥少的特點，同時能更好地改善RVO患者視力消除ME。缺點是花費較高，大多數患者不易接受。

1.2.1 哌加他尼 哌加他尼，商品名Macugen，是一種治療年齡相關性黃斑變性(AMD)及其他新生血管性眼病的新型藥物，2004年12月得到美國FDA批準應用于眼科臨床。哌加他尼鈉是一種選擇性VEGF拮抗劑，可特定地與細胞外VEGF的165氨基酸的異構體VEGF 165結合，并抑制其活性，阻礙與VEGF的受體結合，從而抑制新生血管生成〔15〕。

Udaondo等〔16〕對用玻璃體腔注射TA或者貝伐單抗療效欠佳的難治性RVO ME注射哌加他尼治療，3 w后發現黃斑中心凹厚度從(418±97.7)μm減少到(253±97.25)μm，視力均提高Snellen表2行及以上，未發生相關并發癥。

1.2.2 貝伐單抗 貝伐單抗也是由Genentech公司開發，商品名為Avastin，于2004年2月獲得美國FDA批準用于治療晚期結—直腸癌，目前還未批準用于眼科臨床。該藥物是一種重組人單克隆抗體，通過抑制VEGF達到抑制新生血管的生成。

孫文濤等〔17〕對72例75眼CRVO伴ME患者給予玻璃體腔注射貝伐單抗治療，58例61眼視力和ME改善，并得出玻璃體腔內注射貝伐單抗可改善CRVO繼發ME患者的視力和水腫高度，重復治療效果更明顯，但增加劑量并不會改善 ME高度。

1.2.3 雷珠單抗 雷珠單抗，商品名為Lucentis，2006年6月得到美國FDA批準應用于眼科臨床。它由人工改良鼠多克隆的抗重組的全長VEGF抗體衍生而來。這種多克隆抗體可與VEGF的所有異構體結合并使其失活，從而抑制新生血管的形成〔18〕。

Brown等〔19〕對392例CRVO伴ME患者采用玻璃體內注射雷珠單抗治療，1年后視力平均提高了16.5個字母，Heier等〔20〕對 RVO ME患者采用玻璃體內注射雷珠單抗治療后BRVO患者視力平均提高了17.5個字母，而CRVO患者視力平均提高12.0個字母。杜凌〔21〕通過對16例16眼RVO伴ME患者玻璃體內注射雷珠單抗的患者進行隨訪，治療前CMT為546.50 167.87，治 療 后 CMT 223.86 145.88，12 w 339.25 162.81。隨訪期間未發生眼壓高、白內障等并發癥。

1.2.4 阿柏西普 阿柏西普EYLEA又叫作VEGF Trap-Eye，是一種重組融合蛋白，由人體VEFG受體1和2的胞外區與人體免疫球蛋白G1的可結晶片段融合而成，一種折射用的等滲性溶液。Eylea已于2012年獲得美國FDA批準。

Holz等研究〔22〕共納入177例CRVO患者，治療組給予阿柏西普2.0 mg玻璃體腔注射，而對照組給予假注射。隨訪24 w，治療組視力提高＞15個字母的患者比例顯著高于對照組。Brown等研究〔23〕共納入189例CRVO患者，治療組給予阿柏西普2.0 mg玻璃體腔注射，對照組在24 w前給予假注射，24 w后給予阿伯西普玻璃體腔注射。24 w隨訪，治療組實力提高＞15個字母的患者比例高于對照組，52 w隨訪，治療組視力提高＞15個字母的患者比例高于對照組。目前我國正在進行三期臨床試驗。

1.2.5 阿柏西普 康柏西普，商品名“朗沐”，由我國自主研發的一種抗VEFG的融合蛋白，可以抑制病理性血管生成。2013年12月4日國家食品藥品監督管理總局批準康柏西普眼用注射液用于治療濕性AMD。目前尚未查到康博西普治療RVO伴ME的報道。

2 激光治療

激光用于RVO的治療已經有40多年的歷史，1971年Krill等〔24〕首次報道了激光用于BRVO治療的病例。激光治療主要是通過光凝封閉視網膜毛細血管無灌注區，減少受損的視網膜細胞而重建視網膜的血氧平衡，并從源頭上減少VEGF的分泌，復方新生血管形成，減輕黃斑水腫。

美國一項研究〔25〕發現，視力在0.5以下的灌注型BRVO患者進行黃斑區格柵樣光凝，效果顯著。廖華萍等〔26〕對56例56眼RVO致ME患者用氬離子激光光凝療法治療，隨訪3～18個月，在56眼中視力改善37眼(66.1%)，視力不變14眼(25.0%)，視力下降5眼(8.9%)，黃斑水腫完全消退31眼(55.4%)，黃斑水腫好轉21眼(37.5%)，黃斑水腫不變甚至加重4眼(7.1%)。江瑜〔27〕將222例RVO致ME行激光治療的患者分為兩組，早期組:1個月＜病程＜3個月;晚期組:病程＞3個月，均采用后極部格柵樣光凝，結果早期組視力提高占72.7，%，晚期組占(35.7%)，光凝后早、晚期組黃斑水腫好轉率分別為90.9%和66.1%。均未見明顯并發癥。

3 手術治療

3.1 視神經放射狀切開術 視神經放射狀切開術是經睫狀體平坦部行視盤鼻側放射狀視神經切開，目的在于減輕篩板對視神經的壓力。目前普遍認為視神經放射狀切開術可以減輕ME，改善視力，但是對其作用機制尚存爭議。

李偉等〔28〕對18例缺血型CRVO患者行放射狀視神經切開術的手術治療，術后隨訪6個月，15例視力在短期內均有不同程度的提高，18例黃斑水腫均在1個月內明顯消退，炎帝出血3個月內吸收。Tsujikawa等〔29〕通過臨床研究發現多數RVO患者行視神經放射狀切開術后，視力及ME都有一定程度的改善，但是大多數患眼出現了與視神經切開部位相對應的顳側視野缺損。

3.2 玻璃體切割術與動靜脈交叉鞘膜切開術 玻璃體切割聯合動靜脈交叉鞘膜切開分離交叉處動靜脈從而達到對下方靜脈減壓的目的。Osterloh等〔30〕于1988年首次報道了手術切開動靜脈處血管鞘為靜脈減壓，用于治療BRVO，該患者在術后8個月的隨訪中，視力由0.1提高到0.8。Lakhanpal等〔31〕通過臨床對照試驗發現，玻璃體切割聯合或不聯合動靜脈交叉處鞘膜切開術和單純的后玻璃體切割術均能改善ME和視力，二者沒有明顯的差別。

4 展望

目前對于RVO發病機制尚不明確，RVO致ME的治療尚無特效的方法，多種方式聯合治療是近期臨床研究的熱點，并且取得了一定的研究成果，但在安全有效性及長期預后仍需要大樣本的深入研究。相信在隨著科學的發展及科研人員的不斷努力下，從RVO發病機制入手，在RVO致ME治療上會有新的突破。

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