對比劑腎病的診治進展

杜貝貝 楊 萍

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春 130033)

隨著影像學應用的普及、影像學成像方式的發展及血管造影和經皮冠脈介入(PCI)的開展，患者接觸碘對比劑的概率增高，出現對比劑腎病(CIN)或對比劑誘導的急性腎損傷(CIAKI)的風險亦升高。

1 定義及發病率

CIN是指與應用碘對比劑(CM)相關的腎功能的突然惡化。2% ～25%的行PCI的患者會發生CIN〔1〕。不同的診斷標準，評價CIN的發生率不同。目前CIN尚無統一的標準，在臨床試驗中，CIAKI最常用的診斷標準為:血清肌酐(Scr)升高0.5 mg/dl或應用對比劑后48 h內Scr相對升高25%。但因Cr升高相對較慢，通過應用對比劑24 h后評估Cr水平，只能判定出最終出現CIAKI并發生不良事件的大部分患者〔2〕。故2008年歐洲泌尿生殖放射協會(EUSR)提出的CIN的診斷標準:應用對比劑3 d內，Scr升高≥44.2μmol/L(0.5 mg/dl)或相對于基礎值升高≥25%，排除其他原因即可診斷。

Scr較小的變化同樣能預示不良結局，這種變化已被用來預測其他形式的急性腎損傷〔3〕。如Scr升高超過0.3 mg/dl，可以早期檢測腎功能損害〔4〕及預測行冠狀動脈造影術患者的不良預后〔5〕。根據歐洲腎臟病學專家建議，將會被CIAKI所代替。診斷標準更改為:48 h內Scr水平升高＞0.3 mg/dl或7 d內升高＞50%〔6〕。一些早期升高的指標如胱抑素C(Cys C)監測腎小球濾過率的變化可以更準確地評估24 h CIAKI的發生率。這類反映腎臟早期損傷的標志物很有研究前景〔7，8〕。

2 危險因素及危險分層

2.1 患者的危險因素 傳統的CIAKI風險因素有:高齡、慢性腎臟疾病(CKD)伴或不伴有糖尿病(DM)〔6〕;這些因素具有全球普遍性。具有臨床高危因素的患者CIAKI發病率高達50%。除傳統因素外，幾種新的CIAKI潛在高危因素已被確認。這些因素包括代謝綜合征、DM前期、高尿酸血癥、空腹血糖受損〔6〕。性別也可能是一種具有重要意義的因素，在近期的研究中≥65歲女性較同齡男性冠狀動脈造影術后發生CIAKI的風險較高〔9〕。另有研究表明，低血壓、主動脈球囊反搏、充血性心衰、貧血等均為發生CIAKI的高危因素〔1〕。

2.2 操作過程的危險因素(除對比劑因素) 對比劑經由途徑——經動脈或靜脈，這種途徑的選擇顯著影響患者CIAKI發生風險。研究〔4〕表明，與經動脈相比，經靜脈應用對比劑的患者發生CIAKI的風險較低，這點在CKD的患者中得到證實。在一項包括400例門診患者(Scr 133～221μmol/L;1.5～2.5 mg/dl)的研究中，患者接受冠脈和外周血管的螺旋CT成像，結果顯示:7例患者(1.75%)出現CIAKI(定義為Scr升高≥0.5 mg/dl);其中，5 例是老年人(＞80 歲)伴有 DM〔10〕。在這項研究中，應用聯合預防措施(包括擴張血管、藥物預防和應用等滲CM)與靜脈注射對比劑的高危患者CIAKI發生率下降相關。對門診患者常規預防靜脈輸液雖然不切實際，但其證實了與經動脈應用對比劑相比，經靜脈應用對比劑的患者發生CIAKI的風險較低。

近期另一項研究表明，即使不應用預防性擴容藥物，經靜脈對門診患者行CT增強掃描(CM增強)也是相對安全的。該研究中，86%的患者應用等滲碘對比劑，14%應用低滲對比劑(LOCM)。在輕、中度CKD患者中〔腎小球濾過率(eGFR)＞45 ～59 ml·min－1·1.73 m－2〕，行 CT 血管成像(CTA)檢查后CIAKI發生率＜1%(SCr≥44.2μmol/L;0.5 mg/dl);這種低發生率與預防性應用擴容藥物無關。因為94%的患者并未在術前或術后靜脈輸液〔11〕。這些結果表明對于門診輕度腎臟功能損害患者，靜脈應用腎毒性較小的對比劑(低滲或等滲)可以降低血管成像術后CIAKI發生風險，這種情況下，預防擴容治療并不重要。

上述研究表明靜脈較動脈應用對比劑發生CIAKI的風險較低。但是，另外一項研究表明經靜脈注射對比劑較經動脈注射 CIAKI相關的死亡率高〔12〕。

2.3 風險分層及評分 應用CIAKI的傳統定義，可根據腎功能基線水平(eGFR＜60 ml·min－1·1.73 m－2)、相關疾病(DM，充血性心力衰竭)、過程變量(對比劑種類，對比劑劑量〔13〕，需行主動脈內球囊反搏)對患者進行發生CIAKI的危險分層。這種評分系統能預測PCI后發生CIAKI的可能性，從最低風險評分的7%至最高風險評分的＞50%〔1〕。

可以應用危險因素評分(包括腎功能基線水平、相關疾病、過程變量)來預測CIAKI的發生率，評估腎臟替代治療的必要性及預測長期死亡率〔1〕。一項研究發現，對患者進行門診問卷調查評估，這項調查集中于腎臟疾病和額外風險因素，用于初步確定患者是否具有CIAKI增高的風險，減少注射對比劑劑量〔14〕。Mehran等〔1〕結合CIN 相關危險因素，制定了 CIN 風險評分表，根據患者危險因素計算評分，可預測患者發生CIN的風險及可能出現透析的風險。

3 CIN發病機制及防治

3.1 對比劑選擇 臨床常用的是含碘對比劑。CM經歷了離子型到非離子型、從高滲到相對低滲直至等滲的過程。第一代高滲對比劑為離子型單體，其滲透壓高達血漿滲透壓的5～7倍;第二代相對低滲對比劑，包括費離子型單體和離子型二聚體，其滲透壓為血漿滲透壓2～3倍，如碘海醇，碘普羅胺等;第三代等滲對比劑為非離子型二聚體，其滲透壓與血漿滲透壓相等。目前常用的對比劑以低滲或等滲為主，如:碘克沙醇。幾個對照試驗比較了等滲性對比劑碘克沙醇與許多低滲性對比劑腎臟安全性〔15〕。在一項對于等滲及低滲非離子型對比劑的腎臟毒性(NEPHRIC)研究發現，碘克沙醇組較碘海醇組SCr的升高明顯減少，CIAKI發生率降低〔16〕。相似的是，在其他2項關于慢性腎臟疾病患者行冠狀動脈造影的試驗中，相對于低滲顯影葡胺組或碘普羅胺組，碘克沙醇組CIAKI的發生率明顯降低〔6〕。但也有試驗〔17〕證實心臟介入治療中，等滲對比劑碘克沙醇與LOCM相比，CIAKI發生率并無顯著差異。

許多隨機試驗將等滲高黏度對比劑與低滲低黏度對比劑進行比較，得出了不同的結果。在腎功能不全組碘克沙醇介入試驗(VALOR)研究〔17〕中，觀察到應用碘克沙醇為對比劑的患者Cr峰值變化較小，且伴有DM患者明顯獲益。以正常或輕度腎功能損害患者為研究對象進行試驗，結果示等滲性及LOCM比較并未見明顯差異。所有結果均顯示，碘克沙醇在行對比劑增強的冠狀動脈介入治療的高危患者中，發生CIAKI的風險較低，這一點在心臟病學和腎病學指南中也有體現〔18〕。在CT增強方面，最近與有CKD的患者相關的臨床試驗表明，碘克沙醇可明顯減低Scr的水平同時CIAKI發生率也明顯降低，因此碘克沙醇相對于碘普羅胺在腎臟安全方面的獲益〔19〕。最近，在腎損傷患者行心臟造影術(CARE)的試驗中，將414例CIAKI高危患者隨機分為碘帕醇組及碘克沙醇組，通過各種方法檢測的CIAKI并無差異〔20〕。這些試驗的Meta分析支持等滲及LOCM的同等安全性，低滲顯影葡胺及碘海醇除外。

上述試驗結果的不同，與臨床設定(冠狀動脈造影/PCI vs CT)、總體試驗設計和統計學特征、研究人群危險分層(如患有CKD及DM患者的比例)、預防措施不同(如擴容及其他預防措施)，對比劑劑量、CIAKI定義及評價標準不同有關。在不同的CIAKI試驗中，統計相關的研究規模不同或接受預防措施的程度不同易得出不一致的結果，其他原因為非學術原因〔21〕。

3.2 控制對比劑劑量 對比劑劑量能夠影響CIAKI的風險。對于所有患者，不管是否具備CIAKI高危因素，都應使用最低劑量的對比劑，同時應有一個診斷結果。在 eGFR＜60 ml·min－1·1.73 m－2的患者中，對比劑劑量應限制在≤100 ml。對于極高危患者，使用30 ml對比劑亦可造成CIAKI。近期報道稱，在冠狀動脈造影檢查的 CKD患者中，應用超低容量(＜50 ml)的對比劑可減少CIAKI的發生，對比劑每升高20 ml，CIAKI的風險升高2倍〔22〕。根據體重及SCr或內生肌酐生成率(CrCl)限制劑量，這可能提供對CIAKI風險的閾值更準確的提示，在這個閾值上，CIAKI風險會明顯升高。在最近的一項ST段抬高型心肌梗死行直接PCI的研究〔23〕中，接受超過最大對比劑患者的CIAKI的發生率是接受不超過最大劑量對比劑的患者的3倍。(29%vs 10%，P=0.001，正常腎功能患者;60%vs 21%，P=0.001，患有 CKD患者)。最近的 Meta分析〔24〕顯示，碘的劑量與CIN的發生之間關系密切。不僅心血管介入治療與對比劑劑量及CIAKI風險相關。CT增強掃描及CT血管成像中通過減少接觸放射線的時間等CT技術，可減少對比劑的用量。當患者需在較短時間內行多種對比劑增強的CT掃描時，最需關心的是最大對比劑劑量的安全問題。

3.3 水化 圍術期擴容治療在降低CIAKI的風險中有明確的作用，基本原理是保證腎臟血流，同時減少腎小球上皮細胞對對比劑的接觸〔25〕，從而降低CIN的發生率。等滲晶體液比低滲溶液更為有效，但這存在研究的異質性及可能的偏倚。歐洲泌尿生殖協會(ESUR)指南推薦在術前及術后至少6 h應以1 ml/kg體重的速度靜脈輸注鹽水，但對于非住院患者，這種靜脈擴容方法不可行。在一項前瞻性試驗中，高危患者(平均估計 CrCl 37 ml·min－1·1.73 m－2)經歷一系列的放射程序發現口服鹽水擴容與靜脈鹽水輸入同樣有效。口服擴容的方式對患者更方便，且花費更少，且在非住院患者中可行〔26〕。

應用碳酸氫鈉的試驗同樣存在相似分歧。與鹽水水化不同，碳酸氫鈉水化治療通過降低腎小管對比劑濃度增加尿液堿化。與其他抗氧化劑治療類似，尿液堿化可以通過對活性氧的作用阻止CIAKI，即抑制H2O2羥基自由基的產生。碳酸氫鈉水化治療的優勢在于它能在患者進入導管室時應用。最初的試驗是在接觸對比劑前1 h或接觸后6 h靜脈給予等滲鹽水治療，這種治療發揮作用需要尿液的堿化。因此，盡管最近的Meta分析顯示常規應用碳酸氫鈉，可抑制活性氧(ROS)從而預防CIAKI獲益〔27〕，確定的多中心研究并未提供明確策略。

3.4 藥物治療

3.4.1 抗氧化 腎小管細胞和腎髓質直小血管可能是ROS的來源。抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸(NAC)和抗壞血酸(維生素C)可以避免與ROS相關的腎小管細胞凋亡。在大型動物模型中，冠狀動脈內應用大劑量的NAC會減慢Scr的升高(＜50%)，也會降低腎小管細胞的凋亡〔28〕。但仍有多個臨床試驗表明抗氧化劑、NAC、維生素C的效能多變性。關于NAC的研究，大多數研究對象需在接觸對比劑前24 h口服該類藥物。證據顯示高危人群〔患有CKD和(或)充血性心力衰竭的〕需服用大劑量(48 h總量6 000 mg)。應用靜脈內NAC的許多試驗結果分歧很大〔29〕。Meta分析證實了這些試驗與發表偏倚、藥物劑量、隊列研究及對結局的定義相關的異質性。因此，在這種情況下，推薦或放棄應用如NAC的抗氧化劑來預防CIAKI都是不合適的。

3.4.2 擴張血管 關于系統應用血管舒張劑升高髓質血流的嘗試一直未成功〔30〕。這些作用會被系統性低血壓(可增加腎損傷的風險)、腎皮質血管的優先舒張及非特異性血管收縮及血管舒張受體的激活所混淆。在一個概念驗證(POC)試驗〔31〕中，嘗試了通過腎動脈內直接灌注非諾多泮最小化系統性降低血壓。

3.4.3 促排尿 減少腎小管腔內對比劑的濃度及接觸時間可減少對比劑對腎臟的直接毒性。因此，在高危人群中，應用對比劑前、應用時及應用后可采用增加排尿量的策略。排尿量較多可降低CIAKI的發生率。腎臟保護系統在并不影響細胞外液的情況下增加排尿量，之前的數據亦支持高排尿量的保護作用〔32〕。然而，在體液不足時通過利尿劑誘發高排尿量有害。

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