功能磁共振在帕金森病運動癥狀診斷中的應用

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功能磁共振在帕金森病運動癥狀診斷中的應用

魏彩霞鄧霞1潘治斌2徐仁伵

(南昌大學第一附屬醫院神經內科，江西南昌330006)

關鍵詞〔〕帕金森病；運動癥狀；功能磁共振

1南昌大學醫學院2九江市第一人民醫院

第一作者：魏彩霞(1979-)，女，碩士，主要從事帕金森病的防治研究。

帕金森病(PD)發病年齡在40～70歲，55歲以上人口發病率為1%。目前主要以英國腦庫帕金森病診斷標準提出的典型的臨床運動癥狀為依據。其病理改變主要位于中腦黑質(尤其是致密部)多巴胺(DA)能神經元以及黑質-紋狀體通路上，表現為DA神經元丟失，殘留的黑質神經元內出現Lewy小體。經病理驗證其臨床確診率約80%，誤診率達25%。典型的運動癥狀出現時，黑質DA能神經元的丟失至少達到了50%，且70%～80%以上的黑質紋狀體神經末梢已有退行性改變〔1〕。雖然近年有關PD的功能影像學研究較深入，但確切的運動癥狀的腦改變仍然不明。本文就近年涉及PD運動癥狀方面的功能磁共振成像(fMRI)研究進展作一綜述。

1神經解剖學基礎與fMRI

PD的眾多癥狀不僅歸因于單純的基底節(BG)功能障礙，還牽涉到多種神經環路的廣泛性功能紊亂〔2〕。大腦包含多個特異性、解剖相連的腦區以及它們組成的互相聯系的網絡。大腦神經系統是由多個有內部關聯性的神經網絡組成。許多高級指令的功能，比如運動計劃和執行功能，依靠這些腦區之間的相關協作。PD患者由于存在黑質細胞變性，其新紋狀體內DA含量明顯降低，可通過錐體外系環路影響大腦皮質區的興奮水平，但DA障礙影響不同腦網絡之間的連接性尚未可知〔3〕。在PD的早期階段，甚至是臨床前期，大腦BG區及皮質區的形態結構及生理代謝功能已發生改變，這些變化的出現成為了應用功能成像技術檢測PD患者病變部位的神經解剖學基礎。

大腦內的神經環路是動態實體：神經元具有適應性、多穩態動力的特性。人腦或者神經系統是一個復雜適應性系統，不僅子系統數目多，而且其相互關系復雜，層次很多，對系統產生影響的外界環境通常也不確定。理解這些系統的功能和衰退過程發展相關的差異，需要一些測量連接性的工具。人類死后的追蹤技術并不十分成功，因為這只能按計劃在短程內追蹤連接性〔4〕。到目前為止，功能成像技術，包括fMRI、單光子發射計算機斷層顯像(SPECT)、正電子發射計算機斷層顯像(PET)越來越廣泛地被應用于評估多個神經環路及其神經連接性。

fMRI主要是指在血氧水平依賴(BOLD)技術基礎上的MRI，其基本成像原理為：脫氧血紅蛋白是一種順磁性物質，順磁性物質含量增多時最終導致信號強度增加，而減少時導致信號強度減弱。當大腦活動時，大腦內的脫氧血紅蛋白減少，局部腦組織T2弛豫時間延長，信號強度增加，從而獲得激活腦區的數據及影像。

靜態功能磁共振(rfMRI)檢測的是任務非依賴性神經元的活動。這個方法評估了BOLD信號的自發波動，一些自發波動的區域相關性因此被假設作為反映這些腦區的解剖和(或)功能連接性。該法已經成為一種潛在的證明功能性腦結構和功能性連接的有力工具〔5〕。這些靜態下自發的、連續的、有組織的腦活動在分離的腦區顯示出高度的相關性，組成似真實的功能性網絡被稱為靜態網絡(RSNs)。目前已分離并確認的RSNS涉及到運動、視覺、聽覺、語言、情景記憶、執行功能和特征檢測等功能〔6,7〕。

靜態功能連接磁共振(rfcMRI)是在rfMRI的基礎上，利用基于圖論的網絡模型刻畫功能連接，把各個腦區視為節點，分別計算各個節點與其他節點間的連接強度，然后得到每一個節點的其他節點作用于它的強度的方法〔8〕。對rfMRI的分析方法主要包括：主成分分析法、非獨立成分分析法和基于種子分析法。BOLD信號作為神經活動的非直接標記，是上述基礎方法和基于體素的網絡分析理論所處理的對象。

對rfcMRI的分析方法，常用的大致分為種子相關分析法、獨立成分分析(ICA)法〔5〕、聚類分析法。到目前為止，靜息態方法雖受技術限制，但也已經系統地有組織地應用于PD的研究了〔9,10〕，一些評估腦連接模式的方法也在積極發展中〔11〕。

錐體外系是一種反饋性運動作用模式，來自皮質感覺運動區的興奮經殼核由直接通路和間接通路調節錐體外系的輸出，可通過抑制丘腦-皮質投射來調節皮質運動區功能。在眾多椎外體系環路中，功能性運動環路對運動起易化作用，其中黑質DA能神經元具有調控作用。皮質-基底節-丘腦-皮質環路的紊亂將導致運動過多或運動過少。目前已經鑒別出來的皮質-基底節-丘腦-皮質神經環路至少有5條，這些環路通過BG和丘腦分別與不同的大腦皮質區相聯系，而PD腦內的皮質-新紋狀體-背側丘腦-皮質環路最易受損，該環路包括輔助運動區(SMA)、運動前區、初級運動區、殼核、蒼白球和丘腦等，因此目前大多fMRI研究都集中在這些區域。此外，利用fMRI還發現PD患者的其他神經環路的改變。比如包括小腦、丘腦、軀體感覺皮質和外側運動前區的小腦環路，在執行特異的運動任務時會出現信號改變。研究表明BG環路的重要作用主要為內部指導性運動，而小腦環路為外部指導性運動。兩條環路之間并非絕對分離，尚存在一定的功能關聯。而且，在中腦和BG水平上，fMRI功能數據與結構數據的研究結果相關聯。

在尋找PD的fMRI診斷性生物標志時，一些研究首先用PET葡萄糖代謝圖像識別出具有疾病特征和癥狀特異性的腦網絡，然后再用fMRI尋找其功能與結構相關聯的進一步證據。這些網絡，可能成為客觀評估PD病人的診斷工具和治療干預的生物標記。近年研究表明fMRI是一種具有診斷價值的方法〔12〕。但是，fMRI在PD診斷中的應用，在很大程度上受限于研究設備和條件。與SPECT、PET等成像技術相比，fMRI的優勢是有更高的空間和時間分辨率，更好的依從性和無同位素輻射性。高場強的MRI對PD研究的意義尤為重大〔13,14〕，它使我們對皮質活動性的研究變得更簡單。更準確的高場fMRI BOLD信號能讓復雜的運動、認知任務的皮質激活模式得到更好的體現。fMRI對活動皮質區域的鑒定，使檢查皮質紋狀體環路和計量它們在PD中的損害成為可能。

fMRI能被應用于研究PD運動方面的激活模式。rfcMRI方法檢測內在信號的波動，在研究PD運動系統障礙中的作用舉足輕重。在這一部分，我們將聚焦于與運動功能障礙相關的fMRI研究結果。

2PD臨床前后期的fMRI診斷

2.1臨床前期在臨床前期，可通過fMRI檢測腦皮質潛在的活性改變。Bulmann等〔15〕發現Parkin基因和PINK1基因攜帶者在執行運動任務時在右腦扣帶運動區頭端(rCMA)和左腦背側運動前區(PMd)頭端有較高信號。有研究進一步發現，Parkin基因和PINK1基因攜帶者都存在增強信號，但部位在輔助運動區頭端(SMA)和PMd頭端，而正常對照組沒有此改變〔16〕。此外，以在運動皮層有額外補償為特征，來識別雜合的Parkin基因和PINK1基因兩種基因突變攜帶者在臨床前期功能腦網絡的重組〔17〕。Williams-Gray等〔18〕研究說明以上兩種基因攜帶者的改變與基因型無關，而其他眾多基因的表現未得證實〔19,20〕。

2.2臨床期

2.2.1早期rfcMRI利用大腦的內在信號波動提供網絡環路之間的連接強度，為闡明PD運動功能障礙病理生理機制、比較病理狀態下對運動環路連接強度的改變，并在提供不同治療下的補償效應方面提供了新鮮視角〔21〕。目前，最常被發現的改變為皮質-紋狀體連接〔22～27〕，或者皮層運動區連接〔28〕。比如，Kwak等〔24〕在未用藥的PD病人里觀察到了一個增強的皮質-紋狀體連接性，并且這個增強的連接性在藥物治療后會發生標準化，特別是在運動區域。Wu等〔28〕觀察到了一個增加的皮質運動區間的連接性，但在皮質運動和后殼(Posterior putamen,PUT)中卻發現一個減少的連接性。Luo等〔27〕在一系列早期未服藥的PD紋狀體亞區里，發現患者在中腦邊緣紋狀體和皮質紋狀體環路顯示出降低的功能連接性。皮質感覺運動區域減少的功能連接性明顯出現在最受影響的殼核副區域，中腦邊緣區域在通過紋狀體時的功能連接性也出現明顯減少變化，而且在這系列里并沒有發現增加的功能連接性。

2.2.2步態僵化在臨床期中，患者出現運動癥狀后，有研究表明腦區中主要的激活增強腦區包括外側運動前區、頂葉、小腦、扣帶回皮質前部、SMA區及M1區等。近期一個研究報道了腦橋腳核、小腦、丘腦和額葉多個區域間降低的連接性，表明步態僵化與右腦運動網絡結構的關系〔29〕。另外，有研究發現PD并發認知障礙時，其對運動負荷回應的步態僵化有不同的神經活動模式〔30〕。有步態僵化和無步態僵化的兩組PD展現了在執行任務時二者認知控制網絡里的BOLD回應模式一致。然而，組間比較反映，當回應于非直接認知線索同時維持運動輸出時，有步態僵化的PD更難得到以下腦區的補充：雙側前島葉、腹側紋狀體、前SMA和左側丘腦下核。這些結果提示在執行同步運動和認知功能時，PD在認知控制網絡中不能適當地募集特定的皮質和副皮質區域。

近期的神經成像證據產生了一個提議：PD的步態僵化是因為額頂皮質區域和皮質下結構，比如紋狀體，相連接的功能障礙。然而，到目前為止，沒有研究使用基于任務的功能連接性分析來印證這個假設。近期一個研究應用一個數據驅動的多元路徑來研究這個受損的溝通〔31〕。他們研究10個有步態凍結PD的分布式神經網絡，并將10個沒有任何僵化行為臨床病史的病人作為對照組。所有病人在兩次分開的時間中(在規律的DA藥物療程中的一次“開”和一次“關”)執行虛擬步態任務，同時收集fMRI數據。組間水平獨立成分分析是被用來提取受試者與5個已知的神經元網絡的獨特時程：運動網絡，右側和左側認知控制網絡，腹側關注網絡和BG網絡。并隨后分析了兩組在不同DA能狀態中當執行虛擬現實步態任務時，認知負載這些神經網絡的激活性和連接性。在任務執行期間，所有的病人在應用左側認知控制網絡、腹側關注網絡和雙側認知控制網絡時在其中表現出增加的連接性。然而，有僵化的病人表現出在每個半球的BG網絡和認知控制網絡中的功能連接中斷，同時這個中斷與陣發性運動停止點相關聯。

Wai等〔32〕將皮質補償機制作為能進一步治療干預的背景資源，提供了PD病人和普通健康人基于步態紊亂證據的圖像：(1)在步態起始，沒有明顯的差異在PD和老年組里。相較于年輕受試者，在老年受試者中的視覺相關腦區的激活是增加的。(2)然而相較于老年組，想象越過障礙物，PD右側背側前運動區(PMd)，中央前葉、右下頂葉、和雙側楔前葉里有更高激活。(3)相較于年輕受試者，老年受試者在包含雙側SMA、PMd，后頂葉和視覺相關區域的一個廣泛網絡中是激活的。(4)當與老年人相比，PD在步態終止中，視覺相關區域的變化是顯著的。(5)相比之下，與年輕組相比，年老組在雙側前SMA、PMd、腹側運動前區、后頂葉和視覺相關區域增加的激活也是受刺激的。

Crémers等〔33〕在PD病人組里發現，關于站立的心理意象的精神步態激活模式的組間比較表明在頂枕區域，伴隨左側海馬、中線/側小腦和假定腦橋腳核/中腦的運動區域有超激活。更特異地，定位于受損步態相關的認知網絡里，右后頂葉的激活水平有降低，且與步態紊亂性的嚴重程度呈同比例變化。此步態紊亂性是用基于步態評估和精神意象的路徑而評估。這個新穎的發現提示右側后頂葉功能障礙與PD步態紊亂性強烈相關，這個區域可能代表著PD相關步態紊亂發展的介入治療的新靶點。

2.2.3靜止性震顫Prodoehl等〔34〕發現非震顫為主的病人在同側背外側前額葉皮層、蒼白球內部、蒼白球外部有減低的激活性，而震顫為主者在對側背外側前額葉皮層有增加的激活性，并認為這可能與不同的灰白質體積有關。

Helmich等〔35〕在靜止性震顫里發現小腦里有增加的功能連接性。而Hacker等〔22〕強調了腦干在PD病理生理中的重要性。他們在紋狀體的功能連接性中發現了改變：PD組的紋狀體與丘腦、中腦、腦橋和小腦發現明顯減低的連接性。還有，該研究也在感覺-運動和大腦的視覺區域和緣上腦回里觀察到了功能連接性的改變。在對照組和PD組中，紋狀體和腦干里的功能連接性有評級：后殼核>前殼核>尾狀核。這在某種意義上與PD證據確鑿的紋狀體DA能功能丟失的梯度一致。作者們假設這個梯度提供了PD發病機理的線索。但Jech 等〔36〕強調不能忽視左旋多巴對結果的影響，遂又研究了基于rs-fMRI的功能連接性的DA能藥物治療對PD的影響，后通過應用無模型和伴隨特征向量中心映射的資料驅動理論〔37〕，一種類似于Google's Page Rank常規的算法，發現了與斷藥狀態相比，給予左旋多巴后在小腦和腦干上下的功能連接性展現了明顯的增加。相比之下，在其他任何腦區均未發現顯著的功能減低。同樣，也有研究〔38〕稱左旋多巴增加了后中腦(包括腳橋核)、下腦橋和特別在小腦蚓部與半球相聯系部分(小葉V和IX)與BG的主要小腦輸出核的功能連接性〔39〕。

2.2.4運動徐緩Liu等〔39〕將強直和運動徐緩-為主的病人〔PD(AR)〕和震顫為主病人〔PD(T)〕的雙側小腦齒狀核(DN)作對比，并將小腦里的連接強度和行為方式進行相關性分析，發現PD病人的一些區域與小腦的雙側DN之間表現出增強的連接性。相較于PD(AR)，在PD(T)的雙側小腦后的DN中也出現減少的連接性。在PD中也觀察到了在頂下小葉和DN中降低的連接性。另外，在小腦中的功能連接性和UPDRS-Ⅲ部分之間沒有發現任何顯著的相關性。他們的發現表明靜息態下DN的連接性是中斷的，并且PD可能在靜息態中有一個小腦連接的補償機制。但有待進一步對小腦的研究來澄清PD的病生機制。

PD病人往往存在受損的運動起始和運動抑制，比如起步/停步困難。在單個連接水平，這種損害會帶來對手部肌肉活動減少的抑制性。然而正常的BG利于運動控制，包括通過抑制其他選擇合適的肌肉。在單個連接水平，BG里PD相關的改變如何引起受損的運動起始和抑制仍不清楚。Toxopeus等〔40〕研究了4個右手運動任務的fMRI，通過分離突然的運動開始、抑制的和漸進的運動調制相關的活動性，發現與健康對照組(HC)相比，PD有任務相關的激活。在HC的運動開始時，其變化特征是前-腹側紋狀體、黑質和運動前區激活。然而，在運動抑制時，下丘腦核(STN)和蒼白球的活動是明顯的，這與所知的這些區域在簡單運動中扮演的角色相一致。逐步的運動主要涉及前-背側殼核和蒼白球。與HC對比，在起始，病人展現出減低的紋狀體/SN和增加的蒼白球活動性，然而，STN的活動性是降低的，而紋狀體-丘腦-皮質的活動性是增加的。對于逐步的運動，病人表現出減低的蒼白球和增加的丘腦-皮質激活性。作者們總結出在運動起始時PD相關的改變適應著其在直接和非直接BG通路里模式的改變。在抑制的和漸進的運動調制中，作者們提出PD中降低的STN激活性和部分區域皮質增加的激活性由一個動態模型來解釋更好。因為它考慮到這個疾病中對外部刺激增強的反應性和增高波動的皮質輸入效應，特別是到紋狀體和STN。

2.3應用不同方法Sharman等〔41〕報道了一些方法可研究PD在皮質-副皮質環路的結構和功能連接性中的損害。他們使用的技術標志著測量完整的腦結構連接性這個領域向最終目標〔8〕的進步。他們使用彌散加權MRI(DW-MRI)和rs-fMRI，發現PD中存在解剖連接性的損傷，特別是在感覺運動連接上，但沒有在與邊緣系統相聯系的皮質-BG和丘腦-皮質環路上發現損傷。特別是這些腦區到相聯系的和邊緣的連接性，在與殼核和丘腦與感覺運動皮層的皮質-副皮質的連接性是降低的。解剖上減低的連接性也在其他的副皮質結構(比如：蒼白球和黑質)中觀察到。功能性的損傷也在一些有解剖連接性的區域中觀察到，進一步印證腦結構和腦功能之中存在著聯系。

感興趣區技術(VOI)也常在靜息態fMRI中用來評估功能連接。在研究中斷藥物的PD病人中，Wu等〔26〕發現SMA、左側背外側前額葉皮層，和左側殼核間的連接性是降低的，然而與對照組相比，左側小腦、左側初級運動區和頂葉皮層的連接性是增加的。而Helmich等〔10〕研究表明降低的連接性存在于下頂葉皮質和后殼部，而下頂葉皮質和前殼的連接性是增加的，并以代償來解釋這個現象，他們還發現在前殼和前SMA之間，和在尾狀核和背前額葉皮層之間的連接并未改變。部分研究者展示了在默認網絡(DMN)中有激活的腦區，這些表明了PD中存在增加的活動性和減少的連接性〔42〕。涉及小腦的研究支持著這個理論：紋狀體減少的DA規律地損害著紋狀體-丘腦-皮質運動環路，并且這個損害會通過小腦-丘腦-皮質環路代償〔42,43〕。

還有研究應用結構方程建模分析(SEM)PD，發現在自發性(SI)任務時的右側BG-丘腦-運動(BGTM)環路和在外部觸發(ET)任務中的右側腦-小腦(CC)環路(右大腦半球-左小腦)中反映出顯著的正相關，并發現右側BGTM環路和內部半球之間降低的連接性。PD病人在ET任務中，在右側CC環路中具有保存的連接。這些結果表明了PD的皮質-紋狀體過程雖然有中斷，但保留有相對完整的神經回路，但未涉及BG〔44〕。

3對運動皮層及運動通路改變的探索

運動系統及皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦皮層環路模型(CSPTC)運動任務相關皮質信號改變已經在PD中顯示出異常，包括增強和減弱。減弱的機制可能為黑質-紋狀體DA缺乏而導致皮質-紋狀體運動環路功能受損，增強的機制可能是存在相應神經元的代償回路(包括運動環路和非運動環路)。早些時候，Dagher等〔45〕認為可解釋為由于BG區DA減少，通過運動環路因此可導致腦皮質內不同程度的活性減弱，即功能性去傳入。另外，外側運動前區和頂葉是最常出現增強的區域。對其解釋為即使PD中DA缺乏使正常運動環路功能受損，而此兩區因為未受BG的參與，因此未受到影響，并通過增強的激活代償運動環路的受損，從而使PD運動的起始易化而完成復雜的運動任務。BG區潛在的功能不足所引起的運動執行障礙，可能還需要較高層的、與運動準備、控制有關的皮質來輔助維持。

PD異常的癥狀與感覺、運動腦區中與獎勵相關網絡里的活動相關。雖然神經生物學對PD的皮質紋狀體運動環路障礙有相關報道，但PD這個環路里靜息狀態下的功能連接性仍然不清楚。與對照組相比，在PD組中，他們發現不論殼核、SMA誰作為“種子區域”，都在殼核，而非尾狀核，展現出與SMA之間增強的連接性，也發現了SMA-杏仁核之間出現了增強的功能連接性。他們強調了在PD病理生理中殼核-SMC環路之間的超連通的關鍵作用〔46〕。

還有在經典運動通路的皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦皮層環路模型(CSPTC)里，近期的注意力聚焦于在PD運動病理中發揮作用的運動皮質和STN之間所謂的“超直接通路”〔47〕。有研究已在PD病人中發現了運動皮質區域與STN間增加的靜息態功能連接〔23〕，其亞組分析反映了有震顫和無震顫患者間的區別：相比于對照組，震顫患者在STN與初級、次級運動皮層的手區之間表現出增加的連接性，而非震顫患者在STN和中線運動皮層區域之間也出現增加的連接性。但是，PD震顫患者卻在BG與運動皮層間出現了功能連接的瞬態增加〔10〕。在有震顫的PD病人中，小腦通路的活動性隨震顫振幅的波動而波動。在震顫發作來臨之時，蒼白球，包括內部蒼白球(GPi)、外部蒼白球(GPe)和殼核出現暫時性激活。這些數據反映PD的震顫來自于BG和小腦丘腦-大腦皮質環路的連接性失常。

近幾年，雖然fMRI對PD運動癥狀發生及演化的機制取得了可喜的進展，認識了小腦、邊緣系統以及運動網絡、認知控制網絡、關注網絡和BG網絡等廣泛損害在其發展、演化中的重要性，但是在關于運動功能損害的病理生理機制方面的統一認知甚少，并且都還遠遠不能滿足臨床的需要。較為公認的觀點是PD中DA損耗導致大腦連接性重建，主要影響的是感覺運動環路和感覺運動整合。這與最近的PD病理生理學觀點相一致〔48〕。期待可以在大腦影像水平上通過識別運動癥狀開始實現對PD的診斷。

參考文獻4

1Nandhagopal R,Ckeown MJ,Toessl AJ.Functional imaging in Parkinson disease〔J〕.Neurology,2008;70(16 Pt 2):1478-88.

2DeLong MR,Wichmann T.Circuits and circuit disorders of the basal ganglia〔J〕.Arch Neurol,2007;64(1):20-4.

3Strafella AP.Anatomical and functional connectivity as a tool to study brain networks in Parkinson's disease〔J〕.Mov Disord,2013;28(4):411-2.

4Van Dijk KR,Hedden T,Venkataraman A,etal.Intrinsic functional connectivity as a tool for human connectomics:theory,properties,and optimization〔J〕.J Neurophysiol,2010;103(1):297-321.

5Margulies DS,Bottger J,Long X,etal.Resting developments:a review of fMRI postprocessing methodologies for spontaneous brain activity〔J〕.MAGMA,2010;23(5-6):289-307.

6Fox MD,Raichle ME.Spontaneous fluctuations in brain activity observed with functional magnetic resonance imaging〔J〕.Nat Rev Neurosci,2007;8(9):700-11.

7Wang K,Liang M,Wang L,etal.Altered functional connectivity in early Alzheimer's disease:a resting-state fMRI study〔J〕.Hum Brain Mapp,2007;28(10):967-78.

8Anand A,Li Y,Wang Y,etal.Antidepressant effect on connectivity of the mood-regulating circuit:an FMRI study〔J〕.Neuropsychopharmacology,2005;30(7):1334-44.

9Wu T,Long X,Zang Y,etal.Regional homogeneity changes in patients with Parkinson's disease〔J〕.Hum Brain Mapp,2009;30(5):1502-10.

10Helmich RC,Derikx LC,Bakker M,etal.Spatial remapping of cortico-striatal connectivity in Parkinson's disease〔J〕.Cereb Cortex,2009;20(5):1175-86.

11Liu A,Li J,Wang ZJ,etal.A computationally efficient,exploratory approach to brain connectivity incorporating false discovery rate control,a priori knowledge,and group inference〔J〕.Comput Math Methods Med,2012;2012:967380.

12Long D,Wang J,Xuan M,etal.Automatic classification of early Parkinson's disease with multi-modal MR imaging〔J〕.PLoS One,2012;7(11):e47714.

13Schuff N.Potential role of high-field MRI for studies in Parkinson's disease〔J〕.Mov Disord,2009;24(suppl 2):S684-90.

14Blazejewska AI,Schwarz ST,Pitiot A,etal.Visualization of nigrosome 1 and its loss in PD:pathoanatomical correlation and in vivo 7 T MRI〔J〕.Neurology,2013;81(6):534-40.

15Bulmann C,Binkofski F,Klein C,etal.Motor reorganization in asymptomatic carriers of a single mutan Parkin allele:a human model for presymptomatic parkinsonism〔J〕.Brain,2005;128(Pt 10):2281-90.

16van Nuenen BF,Weiss MM,Bloem BR,etal.Heterozygous carriers of a Parkin or PINK1 mutation share a common functional endophenotype〔J〕.Neurology,2009;72(12):1041-7.

17van Nuenen BF,van Eimeren T,van der Vegt JP,etal.Mapping preclinical compensation in Parkinson's disease:an imaging genomics approach〔J〕.Mov Disord,2009;24(suppl 2):S703-10.

18Williams-Gray CH,Hampshire A,Robbins TW,etal.Catechol O-methyltransferase Val158Met genotype influences frontoparietal activity during planning in patients with Parkinson's disease〔J〕.J Neurosci,2007;27(18):4832-8.

19Lesage S,Brice A.Parkinson's disease:from monogenic forms to fenetic susceptibility factors〔J〕.Hum Mol Genet,2009;18(R1):R48-59.

20Zhang L.Subclinical cortical reorganization:a preclinical imaging maker for recessively inherited PD〔J〕.Neurology,2009;72(12):1036-7.

21Beall EB,Lowe MJ,Alberts JL,etal.The effect of forced-exercise therapy for Parkinson's disease on motor cortex functional connectivity〔J〕.Brain Connect,2013;3(2):190-8.

22Hacker CD,Perlmutter JS,Criswell SR,etal.Resting state functional connectivity of the striatum in Parkinson's disease〔J〕.Brain,2012;135(Pt 12):3699-711.

23Baudrexel S,Witte T,Seifried C,etal.Resting state fMRI reveals increased subthalamic nucleus-motor cortex connectivity in Parkinson's disease〔J〕.Neuro Image,2011;55(4):1728-38.

24Kwak Y,Peltier S,Bohnen N,etal.Altered resting state cortico-striatal connectivity in mild to moderate stage Parkinson's disease〔J〕.Front Syst Neurosci,2010;4:143.

25Helmich RC,Derikx LC,Bakker M,etal.Spatial remapping of cortico-striatal connectivity in Parkinson's disease〔J〕.Cerebral Cortex,2010;20(5):1175-86.

26Wu T,Wang L,Chen Y,etal.Changes of functional connectivity of the motor network in the resting state in Parkinson's disease〔J〕.Neurosci Lett,2009;460(1):6-10.

27Luo C,Song W,Chen Q,etal.Reduced functional connectivity in early-stage drug-naive Parkinson's disease:a resting-state fMRI study〔J〕.Neurobiol Aging,2014;35(2):431-41.

28Wu T,Long X,Wang L,etal.Functional connectivity of cortical motor areas in the resting state in Parkinson's disease〔J〕.Hum Brain Mapp,2011;32(9):1443-57.

29Fling BW,Cohen RG,Mancini M,etal.Asymmetric pedunculopontine network connectivity in parkinsonian patients with freezing of gait〔J〕.Brain,2013;136(Pt 8):2405-18.

30Shine JM,Matar E,Ward PB,etal.Differential neural activation patterns in patients with Parkinson's disease and freezing of gait in response to concurrent cognitive and motor load〔J〕.PLoS One,2013;8(1):e52602.

31Shine JM,Matar E,Ward PB,etal.Freezing of gait in Parkinson's disease is associated with functional decoupling between the cognitive control network and the basal ganglia〔J〕.Brain,2013;136(Pt 12):3671-81.

32Wai YY,Wang JJ,Weng YH,etal.Cortical involvement in a gait-related imagery task:comparison between Parkinson's disease and normal aging〔J〕.Parkinsonism Relat Disord,2012;18(5):537-42.

33Crémers J,D'Ostilio K,Stamatakis J,etal.Brain activation pattern related to gait disturbances in Parkinson's disease〔J〕.Mov Disord,2012;27(12):1498-505.

34Prodoehl J,Planetta PJ,Kurani AS,etal.Differences in brain activation between tremor- and nontremor-dominant Parkinson disease〔J〕.JAMA Neurol,2013;70(1):100-6.

35Helmich RC,Janssen MJ,Oyen WJ,etal.Pallidal dysfunction drives a cerebellothalamic circuit into Parkinson tremor〔J〕.Ann Neurol,2011;69(2):269-81.

36Jech R,Mueller K,Schroeter ML,etal.Levodopa increases functional connectivity in the cerebellum and brainstem in Parkinson's disease〔J〕.Brain,2013;136(Pt 7):e234.

37Lohmann G,Margulies DS,Horstmann A,etal.Eigenvector centrality mapping for analyzing connectivity patterns in fMRI data of the human brain〔J〕.PLoS One,2010;5(4):e10232.

38Bostan AC,Strick PL.The cerebellum and basal ganglia are interconnected〔J〕.Neuropsychol Rev,2010;20(3):261-70.

39Liu H,Edmiston EK,Fan G,etal.Altered resting-state functional connectivity of the dentate nucleus in Parkinson's disease〔J〕.Psychiatry Res,2013;211(1):64-71.

40Toxopeus CM,Maurits NM,Valsan G,etal.Cerebral activations related to ballistic,stepwise interrupted and gradually modulated movements in Parkinson patients〔J〕.PLoS One,2012;7(7):e41042.

41Sharman M,Valabregue R,Perlbarg V,etal.Parkinson's disease patients show reduced cortical-subcortical sensorimotor connectivity〔J〕.Mov Disord,2013;28(4):447-54.

42Palmer SJ,Li J,Wang ZJ,etal.Joint amplitude and connectivity compensatory mechanisms in Parkinson's disease〔J〕.Neuroscience,2010;166(4):1110-8.

43Appel-Cresswell S,de la Fuente-Fernandez R,Galley S,etal.Imaging of compensatory mechanisms in Parkinson's disease〔J〕.Curr Opin Neurol,2010;23(4):407-12.

44 Taniwaki T,Yoshiura T,Ogata K,etal.Disrupted connectivity of motor loops in Parkinson's disease during self-initiated but not externally-triggered movements〔J〕.Brain Res,2013;1512:45-59.

45Dagher A,Nagano-Saito A.Functional and anatomical magnetic resonance imaging in Parkinson's disease〔J〕.Mol Imaging Biol,2007;9(4):234-42.

46Yu R,Liu B,Wang L,etal.Enhanced functional connectivity between putamen and supplementary motor area in Parkinson's disease patients〔J〕.PLoS One,2013;8(3):e59717.

47Bronte-Stewart H,Barberini C,Koop MM,etal.The STN b-band profile in Parkinson's disease is stationary and shows prolonged attenuation after deep brain stimulation〔J〕.Exp Neurol,2009;215(1):20-8.

48Redgrave P,Rodriguez M,Smith Y,etal.Goal-directed and habitual control in the basal ganglia:implications for Parkinson's disease〔J〕.Nat Rev Neurosci,2010;11(11):760-72.

〔2015-03-11修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：徐仁伵 (1969-)，男，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事肌萎縮側索硬化和帕金森病的發病機制和防治研究。

基金項目：國家自然科學基金資助項目(30560042，81160161)

中圖分類號〔〕R742.5〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)21-6260-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.126