特發性肺纖維化治療的研究進展

特發性肺纖維化治療的研究進展

楊穎華樹成白曉雪劉晗

(吉林大學第一醫院呼吸內科，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕特發性肺間質纖維化；抗氧化治療

中圖分類號〔〕R563.9〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學

通訊作者：華樹成(1961-),男，教授，博士生導師，主要從事呼吸系統免疫相關研究。

第一作者：楊穎(1986-)，女，碩士，主要從事呼吸系統免疫相關研究。

特發性肺間質纖維化(IPF)是一類好發于中老年人的慢性疾病，具有病情進展快、預后不良等特點，隨診我國老齡化人口的不斷加劇，生活環境的不斷惡化，致使罹患IPF的患者不斷增加，而關注與該疾病的治療文獻，相對不足。本文根據現有文獻，作一篇關于IPF治療的綜述，為IPF的治療提供一點思路。

1概述

IPF是一種彌漫性間質性肺病(ILD)，也稱為隱源性致纖維化性肺泡炎(CFA),約占ILD中特發性間質性肺炎(IIPs)的70%〔1〕。IPF是一種慢性的、進行性加重的間質性肺疾病，病理表現為尋常型間質性肺炎，且病因不明〔2〕。其臨床表現為進行性的呼吸困難，常伴有刺激性的干咳，肺功能表現為限制性的通氣功能障礙，血氣分析異常，低氧血癥及呼吸性堿中毒，病情惡化較快，呈持續性，最后可致呼吸衰竭而死亡。本病好發人群為中老年患者，男性多于女性。IPF診斷比較困難，目前尚無統一標準。流行病學顯示IPF的發病率約為2/10萬~29/10萬〔2，3〕，且呈逐年上升的趨勢。IPF是IIPs中最嚴重的亞型，患者診斷后中位生存期僅有3~5年。盡管各國專家學者對此病的研究不斷深入，但從2011發布的IPF新的臨床診斷、治療指南〔4〕，以及2013年9月《美國呼吸與危重癥醫學雜志》發表的特發性間質性肺炎最新分類當中，都可以看出，IPF具體發病機制還遠未被完全認識和闡明，因此目前除了肺移植外，仍缺乏可針對病因、具有確定治療效果的藥物，且預后不良。更為嚴峻的是，隨著全球氣候、環境的變化，IPF的發病率逐年增長，對人類的健康構成了嚴重威脅，也給社會帶來沉重的經濟負擔〔5〕。因此，深入研究IPF發生、發展環節中新的調控機制和分子信號網絡意義重大，將為更有效地防治IPF及相關肺間質疾病提供新的方法和措施。

2IPF的治療

目前針對IPF尚無明確有效的治療藥物，但有些藥物治療可能有潛在的獲益，但對于藥物治療的時間和方法存在著一定爭議。其預后不良，IPF患者的中位生存期為3年〔5〕, 隨著近年來研究不斷的深入，人們對IPF的治療有了進一步的認識。雖然目前IPF的發病機制尚未完全闡明，但IPF的病理過程及相關病理機制研究為IPF未來治療提供了潛在的靶點。

2.1針對炎癥及免疫的治療包括腎上腺糖皮質激素、免疫抑制劑 /細胞毒藥物(硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素 A等)、大環內酯類抗生素等。以往理論認為炎癥過程在疾病進展占重要位置，美國胸科協會(ATS)推薦針對IPF 患者的治療方案是以糖皮質激素加硫唑嘌呤或環磷酰胺為基礎的抗感染治療〔6〕。不推薦單獨應用糖皮質激素或者免疫抑制劑，但IPF急性加重期患者可應用糖皮質激素治療。糖皮質激素與免疫抑制劑聯合治療相對于單獨應用激素在降低死亡率及改善臨床癥狀方面均佳, 但其副作用發生率也比單一使用高。有文獻〔7〕報道，腎上腺糖皮質激素聯合應用免疫抑制劑環磷酰胺(每3 w 500 mg)或環孢素A(1.0~2.0 mg·kg-1·d-1)用于治療AE-IPF可能具有一定療效。免疫抑制劑環孢素A可通過主要抑制神經鈣蛋白阻斷信號通路的途徑與糖皮質激素的作用途徑(活化T細胞核因子轉錄因子)不同，所以理論上可以用于對糖皮質激素耐藥的病例〔8〕。

大環內酯類抗生素如紅霉素、阿奇霉素等亦具有抗炎、免疫調節的作用,用以減輕肺泡炎癥和纖維化。我們在應用抗炎療法治療IPF時應權衡利弊，做到早期評估及應用，并根據具體情況制定個體化的方案。

2.2抗氧化治療氧自由基所介導可能為IPF的肺泡上皮損傷的原因，因此抗氧化治療用于IPF的治療可能有效。N-乙酰L-半胱氨酸(NAC)為左旋精氨酸的天然衍生物，NAC進入體內后脫去乙酰基變為半胱氨酸，而半胱氨酸是還原型谷胱甘肽(GSH)的前體。GSH是細胞內重要的非酶類抗氧化物，能穩定胞內重要生命大分子如蛋白質及酶類的功能、滅活活性氧等，故NAC具有抗氧化功能。Demedts等〔9〕研究顯示，NAC(1.8 g/d)可以顯著減慢IPF患者的用力肺活量及一氧化碳彌散量的下降速度，但是兩組病死率無統計學差異，抗氧化治療對AE-IPF的作用仍不確定。歐洲IPF國際小組故其對NAC治療IPF效果進行評估，發現相比于潑泥松聯合硫唑嘌呤的治療，大劑量的 NAC能顯著改善IPF患者的肺活量〔10〕。因此NAC用于治療 IPF可能使患者獲益。氨溴索具有良較好的抗氧化作用已被證實。前期動物實驗中得出氨溴索可以增強肺局部抗氧化能力,減輕肺泡炎，而阻止肺纖維化的形成。維生素E可通過提供氫分子與脂類過氧化基結合，從而阻斷氧自由基的連鎖反應。

2.3抗纖維化治療IPF的病理變化以肺泡壁細胞浸潤、增厚及維化為特點。故抗纖維化治療是其治療的關鍵。吡啡尼酮可以抑制成纖維細胞增殖、血小板衍生生長因子有絲分裂原活性及ECM合成，因此具有抗纖維化的作用。

Azuma等〔11〕研究得出吡非尼酮能夠在一定程度上減少IPF患者的急性加重次數。但其是否具有預防或治療IPF的急性加重或提高AE-IPF患者的生存率，仍需進一步研究。秋水仙堿可以抑制成纖維細胞增殖及膠原沉積,減少肺泡巨噬細胞釋放纖維細胞因子和纖維連接素。Selman等〔12〕發現秋水仙堿并不能改善患者的肺功能和生存率。目前研究認為，秋水仙堿對于IPF的治療療效較不肯定，仍需大量臨床研究進一步證實。干擾素(IFN)-γ具有抗增殖、免疫抑制及抗纖維化作用。但在利用IFN-γ抗纖維化治療IPF的同時，必須考慮可能存在致纖維化的危險。 他汀類藥物可誘導成纖維細胞程序性凋亡，并阻止肉芽組織形成。同時國外有大量臨床研究表明，他汀類藥物對延長IPF患者生存期和預后改善沒有作用，其是否具有治療作用還需更多的臨床實驗證明。

2.4細胞因子治療隨著對肺纖維化發生機制研究的不斷深入，非常多研究結果已證實參與炎癥進展和肺纖維化的大量細胞因子在該病病程的發生發展中起關鍵作用。多種細胞因子通過自分泌或旁分泌的方式發揮其生物學作用，通過與其靶細胞表面受體的相互作用將生物信號傳遞并啟動一系列生物表達。眾多的細胞因子構成網絡，對細胞的增殖及生物活性作用進行精確的控制，在間質性肺疾病的發展進程中起重要作用。近年來認為輔助性1型T細胞(Th1)和Th2的細胞因子對肺纖維化的發展有一定的影響。Th1型細胞因子可以促進正常的組織結構修復，而Th2型細胞因子有助于成纖維細胞的增殖與活化、細胞外基質蛋白的沉積與纖維化，當兩者中Th2細胞因子體系占優勢時，纖維化就會發生。那么可以推斷應用細胞因子及細胞因子的拮抗劑來治療恢復兩個體系的平衡就可以用做肺纖維化的治療。

2.4.1IFN-γIFN-γ主要是由CD8+T細胞和部分CD4+T細胞產生的，其具有抗增殖作用、免疫抑制作用以及抗纖維化作用，并可以調節成纖維細胞和膠原的合成。研究發現IFN-γ可以顯著減少IPF患者的病死率，延長生存時間。然而，在另一項雙盲隨機對照臨床試驗發現，IFN-γ并不能顯著改善患者的肺功能和生存率〔13〕。因此我們還需要進行更多的大規模的臨床試驗來證實IFN-γ的有效性和安全性。

2.4.2腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑TNF-α是機體在炎癥因子刺激下產生的一種極為重要的細胞免疫防御因子，可促進成纖維細胞的活化和增殖以及促進膠原的沉積〔14〕。研究提示，TNF-α拮抗劑etanercept可能會減慢IPF患者的疾病進展。為證明其治療機制，還需要大量的臨床試驗作為依據。

2.4.3TGF-β抑制劑TGF-β在肺纖維化發展中發揮重要作用，它能夠調節細胞外基質(ECM)蛋白基因的表達，刺激各種ECM成分的合成與沉積，減少基質內的降解酶。研究發現，對于敲除小鼠Smad3(一種TGF-β信號拮抗劑)的基因片段可減輕其所致的纖維化作用，減少膠原成分沉積，降低了抗蛋白酶的活性〔15〕。在小鼠纖維化模型中，靜注TGF-β1或者TGF-β2 抗體，也明顯降低了膠原的沉積。

2.4.4肝細胞生長因子(HGF)HGF 是一種多功能多肽，它可以抑制成纖維細胞的增生、膠原的合成以及成纖維細胞向肌成纖維細胞之間的轉化〔16〕。用含有HGF 基因的腺病毒載體轉基因治療由博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化顯著地抑制了肺膠原的合成〔17〕。但目前為止還比較缺乏應用HGF 治療IPF 的臨床研究證據。

2.4.5血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)由血管緊張素轉換酶(ACE)催化生成的血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)具有促進細胞增生和ECM生成的作用。而ACEI可以明顯降低大鼠血清中的ACE 活性，使肺內Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達減少，減輕了大鼠的肺泡炎及肺纖維化的程度。同時研究顯示，Ang Ⅱ的1 型受體拮抗劑既可以減少膠原沉積，又可以通過抑制TGF-β表達而減輕肺損傷以及肺纖維化〔18〕。

2.5抗凝治療IPF時AECs的損傷和異常修復可以導致血管的損傷，使血液成分滲出并提供ECM，刺激組織因子(TF)與纖溶酶原激活因子抑制因子1和2(PAI-1和PAI-2)激發凝血的級聯反應，使得損傷部位的纖維素沉積，此時，肺血管中可能存在血栓。目前對于IPF 抗凝治療的研究甚少，需進一步的進行基礎以及臨床研究。

目前針對IPF的治療有許多熱門的靶點，如TGF-β、半乳糖凝集素-3、酪氨酸激酶抑制劑、干細胞、肺移植以及一些中藥治療，都已經成為目前IPF治療進展中的靶向研究。

3總結與展望

目前對于IPF的研究并不成熟，很多理論還沒有明確定論，而IPF是一種致死性的疾病，2011年IPF的診斷和治療指南中又強調了其自然病程的變異很大，并且無法預測。因此早期發現，早期診斷以及及時的治療，對改善患者生活質量，延長患者生命有著重要意義。相信隨著我們研究方法的不斷改進，并且進一步的從細胞因子或基因等更深層次研究上的突破，會逐步明確該病的發病機制及診斷方法，并將最終找到治療靶點以攻克這一人類頑疾。

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〔2013-12-17修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)