冠狀動脈側支循環與冠心病危險因素的相關性

冠狀動脈側支循環與冠心病危險因素的相關性

謝飛趙學忠

(吉林大學第一醫院心血管疾病治療中心，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕冠狀動脈側支循環；冠心病

中圖分類號〔〕R541.4〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：趙學忠(1956-)，男，教授，主任醫師，主要從事高血壓與冠心病臨床診治及發病機制研究。

第一作者：謝飛(1988-)，男，在讀碩士，主要從事高血壓與冠心病臨床診治及發病機制研究。

冠狀動脈側支循環是慢性或反復心肌缺血一種代償機制。當出現冠心病或動脈硬化性疾病時，危險因素的控制仍對疾病的進展及預后產生重要影響。這些危險因素可分為可改變及不可改變的因素，可改變因素包括：高血壓、糖尿病(DM)、高血脂、吸煙、缺乏運動等，不可改變因素包括：年齡、性別及遺傳等。大量的研究結果揭示了冠心病危險因素與冠狀動脈側支循環的形成存在密切的關系。

1冠狀動脈側支循環簡介

1.1冠狀動脈側支循環及其臨床意義生理狀態下冠狀動脈及其分支之間存在著許多側支或吻合支，是一種潛在的管道，這些側支或吻合支在冠狀動脈供血良好時并不參與冠狀動脈的循環。當冠脈狹窄導致心肌缺氧的情況下，側支循環開放并發揮一定代償功能。冠狀動脈側支循環建立可以在一定程度上增加冠狀動脈血流儲備，降低急性冠脈事件后的死亡率，預防和延緩缺血性心臟病和室壁瘤的形成、減輕冠狀動脈再通后的再灌注損傷,增加側支循環能減少冠脈閉塞后心肌梗死的數量，對冠脈狹窄病人起到了重要的功能和預后價值。

1.2冠狀動脈側支循環形成種類(1)冠狀動脈內側支循環:指同一支冠狀動脈分支之間形成的吻合支。(2)冠狀動脈間側支循環:指冠狀動脈三大主支之間的吻合。(3)冠狀動脈外側支循環:指心肌的Thebeian系統、心肌竇狀隙等,不僅與心腔相通,同時與毛細血管床、小動脈及小靜脈有廣泛的聯系,是冠脈側支循環的輔助部分,占次要地位。

1.3冠狀動脈側支循環形成的方式(1)血管新生，是指毛細血管的新生,其重要特征是內皮下無平滑肌細胞分布,故毛細血管較脆弱,不能提供有效的血液灌注。低氧是刺激血管新生的一個較為強烈的因素。心內膜下側支循環形成的主要方式可能是血管新生。(2)動脈生成，是指發育完好,具有動脈中膜的新生小動脈。當心外膜的血管狹窄或閉塞時，在冠脈遠近兩端產生一個壓力階差,此剪切壓力可激活中小動脈的內皮細胞,并產生各種生長因子和細胞因子促進側支循環的形成。動脈生成是心外膜側支血管形成的主要方式,大多數血管造影下可見的側支血管都是由動脈生成這一方式所產生〔1〕。

1.4冠狀動脈側支循環形成的條件在許多臨床及基礎研究中證實冠狀動脈狹窄或完全閉塞后所累及的部位形成側支循環。從多年來對冠心病的研究中可發現,反復心絞痛的患者發展為心肌梗死的比率低于初發心絞痛的患者,認為這種差異是由于側支循環的存在。Helisch等〔2〕將狗的左回旋支(LCX)閉塞，并動態觀察了2~16 w,結果表明,與對照組相比較，LCX閉塞組側支循環形增加了14倍。動物實驗〔3〕發現,80%~90%以上的冠狀動脈狹窄才能刺激側支循環建立。Matsuo等〔4〕報道只有當冠脈狹窄高于90%的患者才出現側支循環,而當冠脈完全閉塞時是側支循環形成的最強刺激。冠狀動脈狹窄所致缺血或梗死是局部心肌形成側支循環的一個主要的啟動因子,但血管生成是一個由多因素共同完成，其過程復雜,有些作用環節的機制仍在進一步深入研究中。

1.5冠狀動脈側支循環形成的調控機制(1)血管內皮細胞:當心肌細胞缺血缺氧時,血管內皮細胞發生形態和功能的改變,參與疾病病理損傷的同時,作為缺血的適應性反應,促進側支血管形成以達到更新供血。內皮細胞可分泌多種細胞生長因子,如血管內皮細胞生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(aFGF,bFGF)、B型轉化生長因子(TGF-B)和胰島素樣生長因子(IGF)-1等,參與調節細胞的增殖與分化,促進新生血管的形成。 (2)VEGF：VEGF是目前已知作用最強的內源性血管生長因子。它是一種肝素結合生長因子,由兩條相同肽鏈通過二硫鍵構成的高度保守的同源二聚體糖蛋白。VEGF可由多種細胞直接分泌而成，如內皮細胞、單核巨噬細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞(SMC)和骨骼肌細胞。目前已知的參與血管生成的有VEGF-1、VEGF-2、VEGF-4，其受體有三種:FLT-1、FLT-2(FLK-1/KDR)、FLT-4。前兩種在血管內皮細胞表達,能特異性的與VEGF高度結合,提示VEGF在促內皮增殖、促血管生長作用方面強大的功能。VEGF在體外作為內皮細胞的強力絲裂劑,具有血管內皮細胞特異性,促進血管內皮細胞的再生，而對SMC無作用。VEGF在體內刺激毛細血管形成，并增加血管通透性,具有強大的促進新血管生成作用。當血管狹窄或閉塞時，內皮細胞被激活，釋放VEGF-A及bFGF，單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等，能趨化單核細胞侵入皮下，使單核細胞分化成熟為巨噬細胞，釋放多種生長因子和細胞因子， 包括VEGF、FGF、 表皮生長因子、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素1等，這些分子能進一步促進VEGF表達，促進內皮細胞及SMC增殖和遷移，促進細胞外基質的溶解及單核細胞與內皮細胞的黏附，在側支循環的形成中起重要作用。(3)FGF：FGF也稱肝素結合生長因子,由內皮細胞、SMC和單核巨噬細胞合成分泌。Folkman等〔5〕早期研究發現FGF不僅作用于血管內皮細胞，而且對血管SMC也有強烈地促有絲分裂作用。此后大量研究證實了FGF可廣泛參與血管新生過程。主要作用有：促進血管內皮細胞的增殖和遷移；促進基底膜的降解；促進內皮細胞形成管腔。通過促進血管SMC增殖及新生血管的重構，而參與動脈生成過程。(4)一氧化氮(NO):作為一個重要的擴張血管物質及信號遞質,NO在冠脈側支的形成中起重要作用。NO是內皮細胞中氨基酸轉化過程中內皮NO合酶(eNOS)所催化產生的副產品,NO能夠通過舒張小血管來調節側支循環的功能,還可以介導VEGF的血管生成作用。動物實驗證實NOS對冠狀動脈側支循環形成的作用主要通過促進血管新生這一機制〔6〕。心肌細胞缺血缺氧的情況下可刺激內皮細胞NO的分泌，進而促進冠脈側支循環的建立和開放。

2冠狀動脈側支循環與冠心病危險因素

2.1年齡與冠狀動脈側支循環年齡是動脈硬化以及冠心病一個不可控制的危險因素，缺血性心臟病的發病率及死亡率在老年患者中更高〔7〕。Hsu等〔8〕通過研究發現年齡可能對冠脈側支循環發展產生負面影響。隨著年齡增大細胞內皮eNOS功能失調、NO的降低及增加的氧化應激反應可能抑制了冠脈側支循環的建立。Faber等〔9〕研究發現16、24、31個月大的小鼠側支循環建立低于3個月大的小鼠，并指出隨著年齡的增加，側支循環的數量及直徑有所減小，且血管曲折度的增加顯著的抑制側支循環，并認為這種改變是由于eNOS信號的功能失調及側支血管重塑功能受損所致。隨著年齡的增大，eNOS/NO的活性及生物利用度逐漸降低〔10〕，而eNOS的激活有助于剪切應力變化所誘導的側支循環重構。另一方面，血管的氧化應激隨著年齡的增長而增加，〔NAD(P)H〕被認為是一個主要的血管內過氧化物。氧化應激可使內皮細胞eNOS解耦聯，抑制了NO的生物利用度，而NO既是正常血管功能所必須的，又在側支循環建立過程中起到重要作用。而氧化應激對側支循環的抑制可被NAD(P)H氧化酶拮抗劑夾竹桃麻素終止〔11〕。此外，Rivard等〔12〕通過制作動物缺血模型發現年齡較大動物的血管新生與年齡小的動物相比較差，而組織中VEGF的表達也隨年齡增大而減少，提示高齡導致VEGF的表達減少抑制側支循環的建立。

2.2高脂血癥與冠狀動脈側支循環脂質代謝異常導致血管內皮損傷，是冠心病最重要的危險因素。Aras等〔13〕研究發現脂蛋白a水平與冠脈側支循環發展程度呈現負相關。黃彥博〔14〕對側支循環的研究中發現甘油三酯水平與側支循環Rentrop評級呈現負相關。Duan等〔15〕發現給予高膽固醇飲食組大鼠較飲食控制組血清低密度脂蛋白(LDL)水平高，且側支血管形成明顯減弱，并認為內皮細胞的損傷造成側支血管建立減弱。增高的脂蛋白中，尤其是氧化修飾的ox-LDL和膽固醇，可對動脈內膜造成功能性傷害。ox-LDL通過血凝素樣氧化型LOX-1上調單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和活化絲裂原激活的蛋白酶(MAPK),驅動單核細胞黏附于血管內皮細胞并轉化成為巨噬細胞,吞噬ox-LDL形成泡沫細胞，堆積于血管壁形成脂質條紋，進而損傷內皮細胞〔16〕。ox-LDL通過減少bFGF的表達，以及使eNOS/Akt活性受損〔17〕，抑制了血管新生歲所需的兩個基本過程：內皮細胞的增殖和遷移。Jin等〔18〕認為LDL對于血管新生的損傷呈劑量依賴，發現LDL使VEGF受體(VEGF1/VEGFR2)表達下降及退化，導致內皮細胞對VEGF的反應遲鈍，其中VEGF2主要參與血管新生過程。LDL還可以使細胞內活性氧產生增加,激活核轉錄因子(NF-κB)引發細胞凋亡。氧化型膽固醇可對內皮細胞、平滑肌細胞等多種細胞均可產生有細胞毒作用,還能夠誘導淋巴細胞的凋亡〔19〕。此外，油酸亦對冠脈側支循環的形成產生不利影響。Davda等〔20〕研究體外細胞培養和離體動脈環的試驗提示油酸可以降低eNOS的活性，引起NO產生減少，進而抑制了冠脈側支循環的開放。

2.3吸煙與冠狀動脈側支循環煙草中含有超過4 000種可能對冠脈側支循環有影響的化學成分，尼古丁是煙草中生物堿的主要成分，研究認為尼古丁導致動脈內皮細胞功能紊亂，表現在內皮依賴性的血管舒張功能受損，是冠心病獨立的危險因素。Koerselman等〔20〕發現吸煙促進側支循環的形成，但與吸煙史的長短無關。吸煙可以被看作是一種急性缺血性刺激物，誘導血管生成和側支生長〔21〕。研究結果發現尼古丁是一種有效的血管生成劑，通過血管內皮細胞的內源煙堿膽堿能途徑參與生理及病理性血管新生，激活內皮細胞與單核細胞在血管新生過程中的相互作用。另一方面，香煙的煙霧中的尼古丁可誘導多種細胞生長因子的分泌，如血管VEGF和bFGF等〔22，23〕。戴冠東等〔24〕提示香煙中尼古丁能促進VEGF的表達并促進側支循環的產生。

而葛雷等〔25〕研究得出吸煙患者側支循環形成能力較非吸煙患者差，認為這種現象是由于吸煙導致內皮細胞功能障礙有關。動物及臨床實驗證實，吸煙主要通過超氧化作用和其他反應性氧物質(ROS)使NO活性降低或失活。另報道指出吸煙除可影響內皮細胞功能外，還可降低VEGF受體(sFlt-1)的濃度〔26〕，內皮細胞上 Flt-1激活介導血管新生過程受到抑制。香煙中化學成分較多，與側支循環的關系仍需進一步研究及探討。

2.4高血壓與冠狀動脈側支循環高血壓是冠心病主要的可控制的獨立危險因素,在我國已成為高發生率、高致殘率和高致死率的疾病之一。有研究〔27，28〕提示高血壓對側支循環產生積極影響。Shu等〔29〕發現較高的舒張壓有利于冠脈側支循環的形成及發展，并認為大多數冠狀動脈的灌注發生于舒張期，而舒張期血流對于內皮細胞產生的剪切力促進了側支循環的進展。物理剪切力的增加對側支循環形成的巨大影響已被證實，并通過深入研究揭示了剪切應力誘發的鈣通道Trp V4刺激了血管的新生〔29〕。流體的剪切力與流速相關，高血壓狀態下血流速率及血流量的變化可引起血管管壁剪切力的增加，刺激NO的產生和MCP-1,促使單核細胞在側支重塑中發揮關鍵作用。長期高血壓狀態下彼此連接的小動脈壁張力和切應力增加導致內膜和中膜均增厚等血管重構的表現，順應性下降,增加了冠狀動脈近端與遠端之間的壓力差,使得冠狀動脈間本來存在的小動脈開放,側支循環形成增加。此外，高血壓患者左室壁厚度增加,而肥厚心肌中冠狀動脈間的側支管腔更大，管腔吻合增加。一些學者認為在血壓升高使心肌的需氧量增加,從而啟動了側支血管的形成或開放〔27〕。

2.5運動與冠狀動脈側支循環1957年,Eckstein〔31〕通過實驗提出運動可促進側支循環形成。這對后來的研究起到了巨大的推動作用。運動可以更大程度地增加冠狀動脈側支循環的發展，在心肌需氧量提升時為側支循環依賴區心肌提供更多血流。Roth等〔32〕發現中等強度和大強度運動訓練后側支循環依賴區心肌收縮期室壁厚度和冠狀動脈儲備都明顯增加。Gustafson等〔33〕發現一次性急性運動可以增強肌肉中VEGF mRNA的表達,這與對照組相比增加了178%，且運動能夠同時增強bFGF的表達。Fujita等〔34〕推斷長期的運動計劃對于冠心病患者側支循環的發展有利，提出運動應激與缺血刺激了側支循環的開放。運動狀態之下,與新生血管相關的多肽生長因子，如VEGF及bFGF等表達增加，從而促進新生血管形成。運動狀態過程中β腎上腺素能受體活性提升,有助于擴張側支循環,而B受體阻滯劑可抑制這一效應〔34〕。運動訓練增加心肌耗氧量,產生短暫心肌相對缺血從而觸發側支循環的形成。

但另一方面，一些通過利用冠脈造影技術的實驗并沒有支持運動對于冠心病患者側支循環的發展。有研究〔35〕對1 979例初發急性心肌梗死患者進行7個月高強度的運動訓練，冠脈造影結果并未發現由運動帶來冠脈側支循環在數量及程度上的變化。而后一系列的研究在于評估高強度的運動及低脂飲食對于冠心病的進展、側支循環的發展以及心臟灌注的影響。結果發現運動計劃及低脂飲食能夠顯著減緩冠心病的進展，降低介入治療的風險，但對于側支循環無明顯影響〔36〕。但施以運動干預組的患者心臟癥狀減少，鉈成像顯示心肌缺血減少，冠心病進展被延緩，這些研究認為運動延緩了冠心病的進展，從而降低了側支循環形成的速度。結合上述實驗推測運動可能促進了冠脈造影不可見的側支循環的發展。

2.6DM與冠狀動脈側支循環DM患者發生急性心肌梗死比非DM心肌梗死高2~3倍，且死亡率更高。2型糖尿病是以高糖血癥、胰島素抵抗及脂質代謝紊亂為基本代謝特征，它們導致了內皮功能受損，包括血管擴張劑合成的減少，如NO、前列環素及內皮超極化因子(EDHF),內皮縮血管因子增加，如內皮素-1(ET-1)以及增加了血管的通透性〔37，38〕。Abaci 等〔39〕推測DM可抑制冠脈側支循環的形成及開放。

高糖血癥通過非酶糖化和氧化應激反應可引起內皮細胞和組織結構功能的改變。高糖激活蛋白激酶C(PKC)信號通路，抑制NOS的活性，使NO合成減少〔40〕。另外還通過己糖胺途徑，抑制胰島素受體(IR)/胰島素受體底物(IRS)/AKt信號通路，導致eNOS活性下調，從而抑制CCVs的建立〔41〕。

胰島素可通過激活PI3K-Akt信號和下游eNOS的絲氨酸磷酸化促進NO的釋放。而胰島素抵抗的一個顯著特征是降低PI3K信號表達，從而抑制NO釋放。胰島素缺乏或抵抗使心肌細胞VEGF及VEGF受體mRNA表達下降也導致側支循環的建立不足。Rivard等〔42〕研究發現，1型糖尿病小鼠的缺血性肌肉中VEGF蛋白及mRNAs減少。Chou等〔43〕研究發現胰島素抵抗的DM患者，VEGF mRNA在心肌細胞表達減少40%，VEGFR2/KDR在心肌細胞表達減少70%。

Waltenberger等〔44〕發現較正常人相比，DM人單核細胞的遷移能力明顯降低。單核細胞在心肌細胞缺氧時聚集于血管內皮，并分泌基質降解物質，如基質金屬蛋白酶(MMPs)促進血管重塑，還可分泌其他的細胞因子，可促SMC增殖以并促進側支循環的建立。單核細胞表達有Flt-1，與VEGF-A具有高度的親和力，而DM患者存Flt-1介導信號傳導缺陷，VEGF-A刺激的單核細胞遷移能力下降是DM患者冠脈病變時側支循環缺乏的部分原因。

2.7肥胖與冠狀動脈側支循環許多資料表明，冠心病患者的平均體重較非冠心病患者高，肥胖是冠心病的危險因素，WHO將體重指數(BMI)≥30 kg/m2定義為肥胖。Yilmaz等〔45〕研究發現BMI≥30 kg/m2的冠心病患者側支循環較BMI正常患者差，并認為胰島素抵抗扮演了重要角色。胰島素抵抗是與肥胖最為相關的癥狀,是肥胖引起代謝失調的基礎。脂肪組織不僅是機體貯存能量、維持代謝穩態的重要場所,還具有重要的內分泌功能.肥胖時脂肪組織的分泌功能發生一系列變化，最重要的抗胰島素抵抗因子脂聯素的分泌減少，而促進胰島素抵抗的因子分泌增加，如瘦素、抵抗素、視黃醇結合蛋白4(RBP4)。脂肪細胞還通過釋放游離脂肪酸降低周圍組織胰島素受體的數目及親和力，降低組織對糖的利用，使胰島素生物學效用被削弱。肥胖導致胰島素抵抗由多因素共同作用，進一步機制仍在研究中。

綜上所述，冠狀動脈側支循環的形成與開放可對冠心病尤其急性心肌梗死患者的預后起到重要作用。一些研究證實冠狀動脈側支循環與吸煙、運動、高血壓、肥胖、高血脂及DM等冠心病危險因素存在一定相關性，但不同的實驗結果存在差異，尚未給出統一的結論。而冠狀動脈側支循環的形成是一個復雜的、多因素相互參與的過程，其形成機制仍需進一步探索，進一步收集臨床數據并進行統計學分析可能會更好地揭示冠脈側支循環與動脈硬化危險因素的相關性。

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〔2014-01-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)