高齡Luminal A型乳腺癌的臨床內(nèi)分泌治療

高齡Luminal A型乳腺癌的臨床內(nèi)分泌治療

陳偉財何勁松吳恢升王敏宋淑芬王先明

(深圳市第二人民醫(yī)院乳房疾病診療中心，廣東深圳518000)

摘要〔〕目的探討高齡Luminal A型乳腺癌內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用。方法該院收治的高齡Luminal A型乳腺癌患者11例，均采用內(nèi)分泌治療8～42個月，方案為依西美坦，25 mg/d，評估近期療效。結(jié)果11例患者中臨床完全緩解(cCR)2例，部分緩解(PR)6例，穩(wěn)定(PR)3例，無疾病進展(PD)病例，內(nèi)分泌治療總有效率(OR)為72.7%(8/11)；所有患者均未出現(xiàn)嚴重毒副反應(yīng)或因無法耐受而停止用藥。結(jié)論內(nèi)分泌治療對于高齡Luminal A型乳腺癌患者安全、有效，尤對年邁、體弱、伴其他重要疾病而不能耐受化療和手術(shù)的患者是很好的治療選擇。

關(guān)鍵詞〔〕乳腺癌；Luminal A型；內(nèi)分泌治療；高齡

中圖分類號〔〕R605〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：深圳市科技計劃項目(No.201202026);深圳市第二人民醫(yī)院育苗計劃基金(201218)

通訊作者：王先明(1960-)，男，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導師，主要從事乳腺癌的臨床研究。

第一作者：陳偉財(1976-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事乳腺癌的臨床研究。

乳腺癌防治已成為眾多學者關(guān)注的焦點。高齡患者多伴有其他重要內(nèi)科疾病，常見的是心腦血管疾病、糖尿病及肺部疾病等不能耐受化療和手術(shù)〔1〕。對于75歲以上的高齡乳癌患者治療最重要的是提高生活質(zhì)量，延長壽命，需要選擇全身反應(yīng)輕、機體損傷小的方案，而內(nèi)分泌治療一方面安全、有效，一方面治療方便、不需住院、減少醫(yī)療費用，如今日益受到重視。我院收治的11例高齡Luminal A型乳腺癌患者，選擇服用第三代芳香化酶抑制劑依西美坦進行內(nèi)分泌治療，臨床效果良好，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料我院乳腺疾病診療中心2008年9月至2012年1月收治的11例初診為乳腺癌的患者，年齡78～85歲(平均81歲)，均經(jīng)粗空芯針穿刺活檢(CNB)病理證實為乳腺癌，其中浸潤性導管癌8例，浸潤性小葉癌3例。免疫組化檢測示雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)為陽性，HER-2非過度表達，Ki-67≤14%，均屬于Luminal A型乳腺癌。按乳腺癌TNM國際分期法：ⅢA期7例，ⅢB期4例。全組患者就診時均伴有一種到多種內(nèi)科疾病，包括高血壓(7例)、糖尿病(7例)、冠心病(4例)、慢性支氣管炎(3例)。

1.2免疫組化檢測及結(jié)果判斷活檢標本經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，每個蠟塊切3片。采用S-P免疫組化法，所有試劑及S-P試劑盒均購自福州邁新生物公司。常規(guī)免疫組化染色，DAB顯色，PBS代替一抗作為陰性對照，以已知ER，PR，HER-2，Ki-67陽性的乳腺癌組織切片作為陽性對照。ER和PR蛋白的表達以細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性染色，采用半定量法，分為“-”、“+”、“”及“”共4個級別，其中“+、、”均為陽性表達，記為ER(+)或PR(+)，否則記為ER(-)或PR(-)〔2，3〕；對HER-2染色則根據(jù)細胞膜的染色狀況：完全沒有著色或少于10%腫瘤細胞有細胞膜著色為(-)；大于10%的腫瘤細胞呈現(xiàn)微弱、不完整的細胞膜著色為(+)；大于10%的腫瘤細胞呈現(xiàn)弱至中度完整的細胞膜著色為()；大于10%的腫瘤細胞呈現(xiàn)強的、完整的細胞膜著色為()〔4〕，將HER-2(-、+)稱為非過度表達，HER-2()稱為過度表達；對于HER-2()，予Fish方法再次檢測，如Fish(+)稱為HER-2過度表達，否則為非過度表達。Ki-67定位于腫瘤細胞核，呈棕黃色，根據(jù)陽性腫瘤細胞數(shù)的比例判斷其表達指數(shù)〔5〕。結(jié)合2011年St.Gallen乳腺癌分子分型共識：不著色及著色比例≤14%為陰性，著色比例>14%為陽性。

1.3治療方法診斷明確后，由于患者高齡，同時伴有內(nèi)科疾病，患者及家屬均強烈拒絕化療及手術(shù)。通過本中心治療小組跟患者及家屬充分解釋病情，簽署知情同意書后接受內(nèi)分泌治療。治療方案選擇第三代芳香化酶抑制劑，口服依西美坦，25 mg/d。治療期間注意骨質(zhì)疏松的發(fā)生，適當補充鈣劑、維生素-D，必要時配合雙磷酸鹽治療。全組患者確診前及內(nèi)分泌治療期間未接受其他抗乳腺癌治療。

1.4臨床療效評估標準目前，療效評估方法有臨床體檢、乳腺超聲、鉬靶攝片、核磁共振4種方法測量腫瘤大小。由于乳腺超聲在臨床的廣泛應(yīng)用，檢查結(jié)果可靠，全組11例患者內(nèi)分泌治療前后均采用超聲方法測量腫瘤大小，評估療效。療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的統(tǒng)一標準分為 臨床完全緩解(cCR)：臨床檢查腫瘤完全消失；臨床部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%；病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小<50%，或增加<25%；疾病進展(PD)：腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶；總有效率(OR)=CR+PR〔6〕。

2結(jié)果

2.1治療效果全組患者均按醫(yī)囑不間斷進行內(nèi)分泌治療，治療時間為8～42個月。11例患者中cCR 2例， PR 6例，SD 3例，無PD病例，內(nèi)分泌治療總有效率為72.7%(8/11)。

2.2治療副作用全組11例患者內(nèi)分泌期間均未出現(xiàn)嚴重毒副反應(yīng)，沒有因無法耐受而停止用藥者。有2例表現(xiàn)為面部潮紅、惡心、骨關(guān)節(jié)痛，均為Ⅰ級，其中1例內(nèi)分泌治療3個月后骨關(guān)節(jié)痛加重，予適當補充鈣劑、維生素-D及配合雙磷酸鹽治療，癥狀緩解。

2.3隨訪全組患者治療期間每1～2個月返院復診，隨訪至今均無腫瘤PD病例，隨訪期間2例因合并其他內(nèi)科疾病死亡。

3討論

ER和PR陽性乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤，其生長、發(fā)育和細胞的增殖均受雌激素、孕激素的影響。通過內(nèi)分泌治療，抑制腫瘤細胞的生長，從而達到殺死腫瘤細胞的作用。在乳腺癌細胞中ER和PR表達陽性被認為腫瘤細胞分化程度高、增殖率低、病程發(fā)展較慢〔7，8〕。特別對于高齡Luminal A型乳腺癌患者，乳腺腫瘤的侵襲性較低、腫瘤生長慢、分化較好。多數(shù)學者認為是惰性乳腺癌，該類型對內(nèi)分泌治療敏感，而對化療不敏感，一般輔助治療只選擇內(nèi)分泌治療，不需化療，從而避免過度治療。2011年St.Gallen專家共識中，Luminal A型的患者不宜積極化療，在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用化療獲益較少。另一方面，老年期乳腺癌患者就診意識不強，在就診時往往已是局部晚期乳腺癌，同時多伴有其他重要內(nèi)科疾病，不能耐受化療和手術(shù)，對于這些高齡乳腺癌患者的治療原則是延長生存時間，改善生存質(zhì)量。所以對于老年晚期乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是可行的。

乳腺癌是一種全身性疾病，包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等的綜合治療已達成共識〔9〕。筆者認為對于不行手術(shù)及化療，只采取內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，納入標準：①75歲以上高齡患者，病情發(fā)展緩慢，同時伴有其他重要內(nèi)科疾病，不能耐受手術(shù)及化療，預計剩余壽命不長；②病理明確診斷為乳腺癌，免疫組化提示ER和PR陽性表達，HER-2非過度表達，Ki-67≤14%，屬于Luminal A型乳腺癌；③能接受及堅持內(nèi)分泌治療、療效良好、治療副作用輕或者可以對癥處理；④患者及家屬拒絕手術(shù)等其他治療，簽署知情同意書。

目前，醫(yī)學研究進入循證醫(yī)學時代，臨床實踐多由來自于大型臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)結(jié)論指導。但是多數(shù)的乳腺癌臨床研究中很少將超過65歲的高齡患者納入其中，超過75歲的幾乎沒有，因此目前的指南可能并不能完全適用于高齡乳腺癌患者的診治〔10〕。乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療時間一般是5年，那么對于不可手術(shù)及化療的高齡Luminal A型乳腺癌患者，其內(nèi)分泌治療療程未有共識，國內(nèi)外也鮮有報道。研究指出內(nèi)分泌治療可使腫瘤中心瘢痕化，并且隨著治療時間的延長可以進一步減少腫瘤的體積，但也可能出現(xiàn)耐藥〔11〕。同時也有令人振奮的發(fā)現(xiàn)，甾體類和非甾體類藥物之間可能無交叉耐藥〔12〕。因此，如果治療期間出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，可以改用其他內(nèi)分泌治療方案。本文認為，如果內(nèi)分泌治療有效，腫瘤縮小或穩(wěn)定，治療副作用輕，則患者剩余壽命期間可以持續(xù)進行內(nèi)分泌治療。

75歲以上的乳腺癌均是絕經(jīng)后患者，體內(nèi)的雌激素是由雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的，以阿那曲唑、來曲唑、依西美坦為代表的第三代芳香化酶抑制劑，具有對酶活性特異性、高效性的抑制作用，其可以通過抑制體內(nèi)芳香化酶的活性而使絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低，甚至降到目前測不出的水平，達到抑制腫瘤細胞的生長。目前有多個大型臨床試驗均顯示了第三代芳香化酶抑制劑，無論從復發(fā)、轉(zhuǎn)移乳腺癌，還是輔助內(nèi)分泌治療的隨機試驗結(jié)果均顯示其療效優(yōu)于tamoxifen〔13，14〕。芳香化酶抑制劑可分為兩類：甾體類芳香化酶不可逆失活劑(依西美坦)和非甾體類的芳香化酶可逆性抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)。目前還沒有明顯的證據(jù)表明三類AI哪一個更好，文獻報道，依西美坦不顯著增加骨質(zhì)流失，不會導致骨密度正常發(fā)展為骨質(zhì)疏松，且依西美坦是唯一可升高骨生成標志物的芳香化酶抑制劑，同時增加絕經(jīng)后早期乳腺癌婦女的骨吸收和骨生成標志物。依西美坦母體和主要代謝物17-羥化依西美坦可以產(chǎn)生弱的似雄激素作用，促進骨生成標志物的水平升高〔15〕。本文全組11例患者均為高齡患者，考慮到骨安全性問題，治療方案選擇依西美坦，部分患者予適當補充鈣劑、維生素-D及配合雙磷酸鹽治療，療效良好，副作用輕，沒有出現(xiàn)嚴重的骨事件。

總之，隨著人口逐漸老齡化，高齡乳腺癌患者明顯增多，又因就診時臨床分期晚且伴隨疾病多，治療棘手，目前相關(guān)臨床研究也比較少。本文通過對11例高齡Luminal A型乳腺癌患者內(nèi)分泌治療療效的觀察，證實內(nèi)分泌治療安全、有效，不失為一種很好的治療選擇。應(yīng)提及的是，內(nèi)分泌治療對腫瘤控制率可能有限，用藥時間長會出現(xiàn)耐藥情況，但大部分高齡患者最終死因常為非乳腺癌的其他疾病〔16〕。本文研究的病例數(shù)較少，觀察時間短，對于高齡乳腺癌患者的治療還有待進一步深入研究。

4參考文獻

1趙體平.老年乳腺癌的診治進展〔J〕.實用老年醫(yī)學，2001;15(3)：121-3.

2陳偉財，何勁松，宋淑芬，等.乳腺癌ER，PR與HER-2，p53的表達及其相關(guān)性〔J〕.中國普通外科雜志，2010;19(8)：935-7.

3陳偉財，何勁松，王敏，等.老年乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用〔J〕.中國癌癥雜志，2011；21(5)：359-62.

4霍臨明.乳腺癌HER2檢測指南〔J〕.中華病理學雜志，2006；35(10)：631-3.

5楊莉，何奇，王嘯，等.Ki-67、C-erbB-2、P53蛋白在乳腺癌組織中的表達及其臨床意義〔J〕.診斷學理論與實踐，2009；8(1)：87-90.

6沈鎮(zhèn)宙，柳光宇，蘇逢錫，等.多西紫杉醇加表柔比星治療局部晚期乳腺癌的多中心Ⅱ期臨床研究〔J〕.中華腫瘤雜志，2005；27(2)：126.

7陳進，王衛(wèi)理，謝智惠.70歲以上老年女性乳腺癌臨床病理學特征探討〔J〕.中國老年學雜志，2008；28(5)：1010-1.

8李凌，陳立章.老年乳腺癌患者的臨床特征、ER、PR及CerbB-2的表達〔J〕.中國老年學雜志，2010；30(11)：3265-7.

9陳偉財，王先明，佘曉佳，等.乳腺癌ER、PR和HER-2的表達狀況與新輔助化療療效的研究〔J〕.山西醫(yī)科大學學報，2010；41(7)：599-602.

10江澤飛，王濤.2008年中國版乳腺癌臨床實踐指南(NCCN)解讀〔J〕.中華外科雜志，2009；47(7)：1-3.

11姜偉娟，王俊杰.老年乳腺癌患者新輔助內(nèi)分泌治療進展〔J〕.癌癥進展，2010；8(3)：242-6.

12李惠平.芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后乳腺癌婦女內(nèi)分泌治療的策略〔J〕.癌癥進展，2008；6(2)：117-21.

13Mouridsen H，Gershanovich M，Sun Y，etal.Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for with advanced breast cancer results of a phase Ⅲ study of the International Letrozole Breast Cancer Group〔J〕.J Clin Oncol，2001；19(10)：2596-606.

14Baum M，Budzar AU，Cuzick J，etal.Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer：first results of the ATAC randomised trial〔J〕.Lancet，2002，359(9324)：2131-9.

15Lonning PE，Geisler J，Krag LE，etal.Effects of exemestane administered for 2 years versus placebo on bone mineral density，bone biomarkers，and plasma lipida in patients with surgically resected early breast cancer〔J〕.Clin Oncol，2005；23(22)：5126-37.

16張斌.乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療〔J〕.中國癌癥雜志，2006；16(9)：689-92.

〔2013-09-17修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)