庫肯勃瘤診治研究進展

庫肯勃瘤診治研究進展

王玉姚程王暢

(吉林大學白求恩第一醫院腫瘤中心，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕庫肯勃瘤；鑒別診斷

中圖分類號〔〕R473.73〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：王暢(1974-)，女，副主任醫師，碩士生導師，主要從事消化道腫瘤研究。

姚程(1956-)，男，主任醫師，碩士生導師，主要從事消化道腫瘤研究。

第一作者：王玉(1990-)，女，在讀碩士，主要從事胃腸道腫瘤研究。

庫肯勃瘤是一類以印戒細胞為主的卵巢轉移癌，來源于胃的庫肯勃瘤最常見，經淋巴途徑轉移目前被認為是最有可能的轉移方式。本病起病隱匿，臨床表現和影像學特征缺乏特異性，容易造成漏診、誤診。庫肯勃瘤的診斷需結合臨床資料、病理特征及免疫組化技術。由于本病常合并腹水、彌漫性腹膜轉移以及對化療的不敏感，故在治療上存在較大爭議。庫肯勃瘤預后較差，多數患者于確診后1年內死亡。多數學者認為，腫瘤局限于盆腔、行根治性切除術者的預后較好，而患者的年齡、是否絕經、有無腹水、原發癌的生物學特性、卵巢轉移癌的大小等目前尚有爭議。

1庫肯勃瘤的概述

1.1定義1896年，德國婦科病理學家Krukenberg首先報道了一類含有黏蛋白細胞的卵巢癌，命名為“庫肯勃瘤”。后經證實此類腫瘤是一種富含印戒細胞的轉移性卵巢癌。1973年，WHO統一了庫肯勃瘤的組織學標準〔1〕：①存在卵巢間質浸潤；②鏡下見印戒狀黏液細胞；③間質內見肉瘤樣增生。在臨床工作中，庫肯勃瘤定義不統一〔2，3〕：①泛指一切來源的卵巢轉移癌；②來源于消化道的卵巢轉移癌；③一切來源合并有印戒細胞的卵巢轉移癌；④來源于消化道合并有印戒細胞的卵巢轉移癌；⑤來源于胃的合并有印戒細胞的轉移性卵巢癌。本文將著重介紹來源于胃腸道的庫肯勃瘤。

1.2流行病學特點

1.2.1發病率不同國家存在種族和地理分布差異，因此本病在發病率上差異較大。吳海根等〔4〕統計了628例卵巢癌病例，報道本病的發病率為15.6%。梅奧診所收治的1 285例卵巢癌患者中，本病的發病率為28%〔5〕。而國外尸檢發現，女性胃癌患者卵巢轉移率高達33%～38%，提示庫肯勃瘤的實際發生率可能高于臨床診斷〔6〕。庫肯勃瘤原發病灶來源廣泛，其中以消化道多見，尤其是胃的比例最高〔2,7,8〕。Kiyokawa等〔9〕綜合了收治的和文獻報道的978例卵巢轉移癌患者，其原發部位分別為胃(76%)、結直腸(11%)、乳腺(4%)、膽囊和膽道(3%)、其他(6%)。日本的一項研究〔10〕表明，原發病灶來源于胃腸道的占36%，其中胃來源的占23%，腸道來源的占11%。楊婷等〔11〕統計了139例胃腸道來源的庫肯勃瘤病例，原發部位分別為胃(50.36%)、結腸(20.14%)、直腸(17.99%)、不詳(11.51%)。

1.2.2發病年齡庫肯勃瘤患者的發病年齡一般比原發性卵巢癌年輕，平均年齡40～45歲〔12〕，多見于絕經前婦女，國內研究〔11〕表明，患者的年齡13～73歲(中位數42歲),50歲以下者占72.66%。絕大多數患者發病時有良好的生育能力，生育2次以上的占82.1%，這可能與血運豐富、功能旺盛的卵巢更適于轉移瘤的生長有關〔2，13〕。

1.3病理學特點庫肯勃瘤有一定的病理特征，包括：①大體形態：庫肯勃瘤的大體特征以雙側卵巢轉移居多，轉移灶形態差異較大，包膜完整性好，多為實性或囊實性，內充滿黏液〔9,14〕。原發消化道腫瘤常為進展期，有研究表明胃癌來源的多已侵犯至漿膜并伴多枚淋巴結轉移〔15〕。②鏡下特點：原發病灶組織類型多為分化差的印戒細胞癌、黏液腺癌、未分化癌。鏡檢主要由多形性印戒細胞和呈肉瘤樣外觀的梭形間質細胞組成,間質有黃素化傾向〔12，16，17〕。③免疫組化：轉移性卵巢癌免疫組化染色CK20陽性率高，CA125多為陰性〔18〕。胃黏液癌中有50%表現為CK7陽性，腸源性卵巢轉移癌多表現為CK7陰性。另外，轉移性卵巢癌還表現為CK陽性、Vim陰性、PAS-D陽性〔19〕。

1.4轉移途徑庫肯勃瘤轉移的確切途徑尚不明確，目前較認可以下幾種學說〔20〕：①種植轉移。這是人們在最早提出的一種途徑，認為原發灶癌細胞可浸潤漿膜層并脫落到腹腔或腹水中，借助腸蠕動種植于卵巢被膜浸潤生長。但有很多早期胃癌就能發生卵巢轉移，且病理證明很多卵巢轉移病灶發生于卵巢深部，并未累積被膜〔21〕，這些現象用該學說不能解釋。②經淋巴途徑轉移。病理學研究發現57.0%的卵巢轉移癌有淋巴管浸潤，且多伴有區域淋巴結轉移〔22〕。近期研究〔16,23〕表明，卵巢豐富的網狀淋巴循環引流入腰淋巴結內，原發灶的癌細胞轉移至此時，可逆流入卵巢內造成播散。同時，雙側卵巢之間有豐富的淋巴循環，這也解釋了為何卵巢轉移癌多發生于雙側卵巢這一特征。胃黏膜層及黏膜下層也有豐富的淋巴網，當受到腫瘤細胞浸潤時，可沿淋巴途徑發生轉移，這就解釋了為什么早期胃癌會發生卵巢轉移。經淋巴途徑轉移目前被認為是最有可能的轉移方式。③血行轉移。血行轉移是惡性腫瘤的常見轉移途徑。卵巢轉移多發生于絕經前血供豐富的卵巢，且卵巢轉移常常是庫肯勃瘤全身轉移的一部分，因此血行轉移可能為其轉移途徑之一。另外，有研究證明，胃癌細胞中的雌激素受體(ER)α和孕激素受體(PR)表達增強及ERb表達表達缺失，可使其具有較高的ER親和性，使得胃癌細胞更易于定植于有較高雌孕激素水平的卵巢形成轉移灶，血行轉移正是這種激素受體陽性腫瘤的主要擴散形式之一〔17，24〕。

2庫肯勃瘤的診斷及鑒別診斷

庫肯勃瘤的臨床表現缺乏特異性，常無癥狀或單一表現為原發灶或轉移灶表現，且實驗室及影像學檢查特異性差，易被誤診為原發性卵巢癌，因此在診斷過程中要與之相鑒別。

2.1臨床表現庫肯勃瘤患者最常見的首發癥狀包括腹部包塊伴腹痛、腹脹或腹水〔11〕。部分患者表現為婦科系統癥狀，如月經紊亂、陰道不規則流血及男性化表現，原因可能與卵巢間質黃素化及雌激素水平有關〔9,18〕。部分患者表現為消化系統癥狀，如排便習慣改變等。另有部分患者沒有異常癥狀，而是在體檢中發現腫瘤。體檢可有盆腔包塊，較大者可合并腹水，有時可有貧血、惡液質等相關體征〔14〕。庫肯勃瘤的臨床表現沒有特異性，只能給輔助檢查提供可能的依據，并不能作為鑒別診斷的依據。

2.2輔助檢查

2.2.1實驗室檢查一般認為，庫肯勃瘤患者的腫瘤標記物CEA、CA125多有升高，但其升高幅度常低于原發性卵巢癌〔11,25〕。朱建龍等〔26〕認為，CA125<200U/ml、CEA>10ng/ml及CA125/CEA比值介于5～10對于消化道腫瘤來源的轉移性卵巢癌有一定的診斷價值，應高度懷疑轉移性卵巢癌。另外，血液學檢查可有不同程度的貧血、血沉增快等,有腹膜轉移者腹水脫落細胞檢查可發現癌細胞。

2.2.2影像學檢查庫肯勃瘤在影像學上與原發性卵巢癌較難鑒別，但可從病灶形態、邊界及包膜等特征初步判斷。文獻報道〔27〕轉移性卵巢癌病灶以實性腫塊或囊實性腫塊為主，多具備邊界清晰的完整包膜。超聲研究〔28〕發現，卵巢轉移癌病灶幾乎全部表現為邊界清晰、囊實性，囊區≤3個，且內無乳頭及實性回聲、壁光整，而原發性卵巢癌囊區常壞死液化，壁不光整且呈不規則形。繼發性卵巢癌常具備以下CT或磁共振成像(MRI)征象〔29〕：①實性腫塊或以實性成分為主的囊實性腫塊較多見；②囊實性分界較清楚，增強后實性成分明顯強化；③腫瘤內出現“瘤內囊”。國外研究〔30,31〕認為CT、MRI對于鑒別診斷庫肯勃瘤的準確性有待于進一步證實。

2.2.3病理及免疫組化庫肯勃瘤的病理學特征前文已描述，在此不再贅述。原發性卵巢癌多起源于生發上皮，以漿液性囊腺癌多見，僅靠組織形態學很難與庫肯勃瘤相鑒別，必須結合免疫組化染色。

研究表明〔18〕轉移性卵巢癌免疫組化染色CK20陽性率高，而原發性卵巢癌CK20多為陰性。楊文濤等〔32〕報道，胃腸道卵巢轉移癌CAl25單抗免疫組化檢測陽性率顯著低于原發性卵巢癌，認為測定CA125有助于鑒別診斷。原發性卵巢癌CK7多為陽性，胃黏液癌中有50%表現為CK7陽性，而腸源性卵巢轉移癌多表現為CK7陰性。所以，CK7陽性有可能是原發性卵巢癌，也可能是來源于胃的卵巢轉移性癌〔33〕。此時加做CA125非常有意義，CA125陽性支持卵巢原發性癌，CA125陰性支持胃來源的卵巢轉移性癌。國外報道〔34〕發現，Cadherin-17 是一種消化道腺癌診斷的有效標志物，96%腸癌呈彌漫陽性,25%～50%的胃、胰腺和膽管腺癌呈彌漫或散在陽性，而胃腸道以外的腺癌只有約1%陽性。聯合CK7檢測表明〔35〕，Cadherin-17陽性和CK7陰性提示轉移癌來自結直腸癌，Cadherin-17 陽性和CK7陽性則提示轉移癌來自胃、胰腺或膽管腺癌。

3庫肯勃瘤的治療

庫肯勃瘤起病隱匿，惡性程度高，發現時常伴全身轉移，生存期較短，缺乏深入的研究，且本病治療效果差，因此在治療方法上尚有爭議。

3.1手術治療對于全身多臟器廣泛轉移的患者手術意義不大，不能有效清除腫瘤病灶、延長生存期，且此時患者往往身體狀態差，因此目前普遍不主張手術治療。

對于腸源性庫肯勃瘤患者，若存在孤立性卵巢轉移或局限于盆腔及腹膜的轉移，多主張在原發灶根治性切除的基礎上，行全子宮雙附件、大網膜切除，同時盡可能清除盆腔轉移病灶〔13，36〕。李彥楠等〔37〕認為，術后無瘤體殘留者較有瘤體者和未手術者的生存期明顯延長。連利娟等〔13〕指出，原發瘤在結腸的一般惡性度較低，僅有腹膜播散轉移患者也應盡可能行腫瘤細胞減滅術以延長生存期。

對于胃源性庫肯勃瘤的患者手術治療爭議較大。孤立性卵巢轉移多主張行原發灶及轉移灶的根治性切除術。曹陽等〔38〕認為，胃源性庫肯勃瘤患者接受根治術(殘留癌灶直徑≤2cm)的中位生存時間顯著高于行姑息術(殘留癌灶直徑>2cm)的患者。也有學者不贊成手術治療，因為研究表明〔39〕CT檢查對腹膜轉移的敏感性僅為62.5%，因此部分術前評估為孤立性卵巢轉移的患者在術中仍發現有腹膜轉移，難以達到根治性切除。且胃源性庫肯勃瘤整體預后極差，手術給患者帶來很大的創傷、經濟負擔甚至轉移風險，因此不贊成進行手術治療〔40〕。馮強等〔41〕認為，胃源性腹膜播散轉移患者惡性度高，生存期短，不主張行腫瘤細胞減滅術。綜合以上研究結果來看，轉移局限、無遠處轉移的胃源性庫肯勃瘤患者若能行根治性切除，可延長生存期。若原發灶沒有切除、合并遠處轉移、廣泛腹膜轉移、大量腹水，不推薦單純姑息性減瘤術。

3.2預防性卵巢切除術(PO)由于卵巢特殊的生育和內分泌功能，是否行預防性卵巢切除術目前爭議很大，多數學者認為應遵循個體化原則〔2,16,42〕：①如術前發現卵巢腫大，且術中發現原發腫瘤浸潤性強，有轉移傾向的，建議行PO；②術中切除距離原發腫瘤病灶較近的一側卵巢的一半送檢快速冰凍病理，若發生轉移則切除雙側卵巢，否則保留；③“皮革胃”的胃癌患者應行PO；④應綜合患者年齡、是否絕經、有無生育要求、能否接受激素替代療法等多因素考慮。但無論是否行PO，庫肯勃瘤的治療原則是一致的，即首先盡可能根治性切除原發病灶和轉移病灶，再合理地保留卵巢〔42〕。

3.3輔助治療庫肯勃瘤的輔助治療包括化療、放療、腹腔熱灌注、內分泌治療等治療方法。有的學者認為根治性切除術后的庫肯勃瘤患者行輔助化療可延長生存期〔16,43〕。曹陽等〔38〕研究表明，行術后(根治術或姑息術)系統化療患者的中位數生存時間為12個月，顯著高于術后未行系統化療患者的中位數生存時間6.4個月。但也有學者認為，庫肯勃瘤多以印戒細胞癌為主，而印戒細胞癌對化療不敏感，因此術后化療無益。Savey等〔43〕研究表明化療并沒有達到預期效果，且影響生活質量，增加經濟負擔。

全身化療可根據原發病灶的部位、病理類型選用方案，消化道來源的以氟尿嘧啶、鉑類最為常用?；煹倪m宜療程數尚無統一結論，可全身用藥與腹腔熱灌注相結合。Glehen等〔44〕學者認為，腹腔熱灌注化療可防治腹膜種植轉移，同時聯合腫瘤細胞減滅術可提高某些腹膜轉移患者的生存率。

因消化道卵巢轉移癌對放療敏感性較低，放療多不被常規采用，但盆腔復發或骨轉移的患者可行姑息性放療。對于ER陽性的胃源性庫肯勃瘤患者，有學者認為可以考慮使用內分泌治療，但目前尚無臨床證據。細胞生物治療、免疫制劑、中藥治療可能改善晚期患者的生存質量，可適當采用。

4庫肯勃瘤的預后相關因素

庫肯勃瘤預后差，目前多認為患者中位生存時間<1年〔9,16,37〕。山雪華等〔45〕研究顯示，原發于胃腸的庫肯勃瘤患者的中位生存期僅為11個月，低于新加坡研究者〔46〕19個月、日本研究者〔47〕20.8個月和單毅等〔21〕23個月。多數學者認為〔8,37,48〕，腫瘤局限于盆腔、行根治性切除術者的預后較好。李曉紅〔33〕認為，原發癌術后發生轉移者預后好于原發灶與轉移癌同時發現者或先發現轉移灶者，同時，印戒細胞癌、CK7表達陽性、P53高表達者預后較差。研究指出〔38〕，根治術及姑息術后系統化療者預后明顯改善。

其他相關因素,如患者的年齡、是否絕經、有無腹水、原發癌的生物學特性、卵巢轉移癌的大小等,目前尚有爭議〔2,38,47,49,50〕。李梅等〔51〕的回顧性分析表明，庫肯勃瘤患者的腫瘤體積、腹腔積液量、CEA水平對總生存期并無影響，此研究同時發現，腫瘤起源于胃或腸道，其預后并無差異。而楊謝蘭等〔52〕則認為，腸源性庫肯勃瘤患者預后好于胃源性患者，其中位生存期分別為12和7個月。

綜上，消化道惡性腫瘤發病率高是我國最常見的惡性腫瘤，女性患者中約80%的胃癌及15%～20%的結直腸癌可轉移至卵巢〔53〕。本病起病隱匿，臨床表現和影像學特征缺乏特異性，容易造成漏診、誤診。同時，建議積極開展大規模、多中心、隨機對照研究，為庫肯勃瘤的規范化治療提供循證醫學證據，以期總體改善本病的預后。

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〔2014-09-19修回〕

(編輯苑云杰)