海馬神經再生在抑郁中的作用及機制

孔令聘 白 潔 (昆明理工大學醫學院，云南 昆明 650500)

與壓力有關的疾病，尤其是焦慮和抑郁，其成年海馬神經再生可以通過應激和抗抑郁藥治療來調節。另外，神經再生的改變只在慢性抗抑郁治療中觀察到而非急性，因此神經再生在抗抑郁治療中起著關鍵作用。本文擬討論成年海馬神經再生與應激之間的關系以及應激誘導抑郁和焦慮對成年海馬神經再生有何影響。傳統觀念認為，成年中樞神經系統是不可再生的，神經再生僅發生于胚胎期及出生后早期。1965年研究者通過放射自顯影用氘標記胸腺嘧啶核苷發現在成年大鼠和貓的大腦中有新細胞出現〔1〕，但不能確定新生細胞是否是真正的神經元細胞。很多年以后，神經元特異性標志物，胸腺嘧啶核苷類似物5－溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)標記，證實了神經細胞的表型〔2〕。成年神經再生過程位于兩個獨立的大腦區域:腦室下區(SVZ)和海馬齒狀回顆粒下層(SGZ)。由于海馬神經再生與抑郁癥的關系緊密，只能論述海馬神經再生。盡管一些研究已經證實并表明在成年海馬中有連續的細胞誕生，但是人體中神經再生真的起到很大的作用嗎?批判的觀點認為神經再生的速度緩慢并且只有少量新生神經元，因為出生后不久大部分細胞就會死亡〔3〕。然而，Spalding等〔4〕使用放射性同位素 C14標記人腦中新生的神經元。該研究表明，相對于早期的估計，在人成年海馬出生的神經元的數目多達700個新的神經元每天加入到人的海馬。成年海馬神經再生對于情緒和行為的調節是必要的，這已經被大量的證據證實。接下來我們首先來看一下神經再生調節的重要因素—應激。

1 應激對海馬神經再生調節

應激是一種最潛在的成年海馬神經再生調節因素，在多種動物種系已經得到證明，其中最常見的應激模式——慢性不可預見性輕度應激(CUMS)。對嚙齒類動物進行4 w或7 w交替的 CUMS，將導致海馬細胞增殖的減少〔5，6〕。同時，CUMS 引起快感缺乏以及絕望和焦慮樣行為。

除了CUMS，產前應激也導致終身海馬細胞增殖、海馬顆粒神經元的總數以及海馬總體積的減少〔7～9〕。研究〔10〕還表明，對于那些遭遇過早年生活逆境的動物來說，到了成年期后會抑制海馬神經再生，減少營養因子的表達以及引發認知功能障礙。與環境和生命早期應激模型的影響相一致，慢性心理應激也能抑制海馬神經再生，從而導致抑郁行為〔11〕。比如在群體中占有非領導地位的狒狒與具有領導地位的狒狒相比神經再生減少并引起快感缺乏〔12〕。有趣的是在解剖水平上，慢性應激誘導的海馬神經再生減少在腹側海馬是最突出的〔13〕。因此，腹側而不是背側海馬的損傷，能夠改變情緒行為和應激反應，并且腹側海馬新生神經元與焦慮有關，而背側海馬則調節學習和記憶〔14〕。

2 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和神經再生調節

糖皮質激素在神經再生的作用越來越受到人們的關注。首先來看一下調節糖皮質激素的HPA軸與神經再生的作用，并討論糖皮質激素如何調節神經再生，最終影響情緒和行為。

HPA軸是神經內分泌系統的重要組成部分，它能調節機體的應激反應。HPA軸主要由海馬來調節，當處于應激狀態下它控制下丘腦室旁核(PVN)腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)和精氨酸加壓素的釋放。然后CRH誘導垂體前葉促腎上腺皮質激素(ACTH)的合成，繼而刺激腎上腺皮質糖皮質激素的產生并且釋放入血。

糖皮質激素主要有兩種受體:鹽皮質激素受體(MR)和糖皮質激素受體(GR)。糖皮質激素幾乎存在于人體每個組織中并且功能多樣，包括能量代謝、免疫功能、性欲和情緒的調節;還可以發揮HPA軸的負反饋抑制，通過激活海馬、丘腦室旁核和垂體前葉的MR和GR以維持正常生理條件下低水平的糖皮質激素〔15〕。

大多數重度抑郁癥患者都表現出這種慢性HPA軸亢進，此類現象也表現在嚙齒類動物的模型研究中。當暴露于不可預知的慢性應激、早年生活應激或慢性社會應激，HPA軸表現異常并且糖皮質激素水平升高。這些對神經再生的不利影響主要是由GR介導的，用GR拮抗劑RU486或C108297進行短暫處理，可以抵抗用皮質酮處理和處于應激中的嚙齒類動物神經再生減少〔16，17〕。此外，對人用高濃度的皮質醇處理，可以減少海馬細胞增殖以及體外海馬祖細胞的神經元分化，這種效果依賴于GR誘導的血清和糖皮質激素調節激酶1(SGK1)的表達〔18，19〕。

GR作為應激對神經再生行為效果關鍵的調節者已經被大量的轉基因老鼠研究進一步證實。GR敲除雜合型(GR+/－)小鼠表現出抑郁行為和海馬神經再生減少，很可能是因為糖皮質激素水平在這些小鼠中的增加使GR介導的HPA軸反饋調節受損的結果〔20〕。因此，GR在整個中樞神經系統缺失(GRNesCre)小鼠導致HPA軸亢奮和糖皮質激素水平再次增加，有可能是通過下丘腦和前腦GR介導的負反饋抑制的損傷引起的。有趣的是，慢病毒介導的GR的敲除，尤其是海馬新生神經元細胞，加速了神經細胞的分化、樹突分支以及進入齒狀回分子層的遷移。但是這種在新生神經元的GR敲除損害海馬依賴性記憶鞏固〔21〕，成年海馬干細胞和其后代中GR的作用作為對應激對抑郁癥的調節作用仍然是難以捉摸的。

總而言之，上述研究表明，GR在下丘腦、垂體和海馬中成熟神經元的激活，對于調節HPA軸的反饋抑制和糖皮質激素的水平很重要，而GR激活尤其是在新生神經元，對于神經再生可能是有害的，并且可能有助于慢性應激下抑郁癥狀的發展。但是，糖皮質激素對神經再生和行為的影響甚至是更復雜的。需要進一步深入研究GR在特定腦區和細胞數量上的分子調節，以全面把握，最終導致抑郁癥的病理生理學和分子神經生物學途徑。

3 神經再生依賴的應激效應

之前已討論了糖皮質激素介導的應激對海馬神經再生的影響效果。但是，降低神經再生和焦慮與抑郁的形成之間的因果關系一直以來有爭議。事實上，通過X射線照射海馬或通過細胞生長抑制劑藥物(MAM)處理嚙齒類動物，本身并不誘發抑郁樣行為。然而，用MAM處理減少神經再生，增加了在新奇抑制攝食實驗中進食的延遲時間。同樣，用MAM處理，神經缺陷的大鼠在一個新的環境表現出更大的延遲喂養，如開放場，說明在神經再生不完整的大鼠中焦慮和趨避行為處于較高水平〔22〕。因此，神經再生潛在的作用可能主要是在焦慮而不是抑郁。

為了進一步研究神經再生在應激行為應答中的作用，Snyder等〔23〕用轉基因小鼠(GFAP－TK小鼠)在成年時期可以特定的去除神經再生。使用這種轉基因方法，前期研究證明了與神經再生未受損的小鼠相比，神經再生缺失的小鼠急性應激導致更高水平焦慮，表明神經再生對應激行為反應可能存在一種潛在的“緩沖”作用。有趣的是，全部神經再生去除的小鼠確實促進行為絕望和快感缺乏，即使在任何壓力都不存在的情況下。

重要的是，神經發生可能是與持續從抑郁癥狀自行緩解特別相關:神經再生未受損的大鼠，在經過6 w的CUMS之后的4 w，由應激誘導的抑郁癥狀有所緩解，而用MAM處理去除神經再生的大鼠阻止這種抑郁樣行為的自發恢復〔24〕。對于臨床研究，病人抑郁癥狀的緩解主要看HPA軸功能是否恢復正常。事實上，抑郁病人在治療后，繼續顯示HPA軸亢進，幾乎不太可能達到緩解。值得注意的是，臨床前的證據表明神經再生是HPA軸調控的關鍵組分。具體來說，在急性應激后，神經再生缺失的小鼠與神經再生完好的小鼠相比糖皮質激素水平顯著增加。這些研究結果可能表明，神經紊亂損害海馬抑制性控制HPA軸，隨后促進持久HPA軸亢進，進而通過糖皮質激素的慢性升高進一步減少海馬神經再生。這可能會置于一種糖皮質激素升高和神經發生減少的惡性循環，最終導致持續焦慮和抑郁樣行為以及復發高風險〔25，26〕。因此，抵抗這些已顯示嚴重損傷的海馬神經元，恢復可塑性海馬神經內分泌回路可能是一個很有前途的抗抑郁治療策略。

4 抗抑郁藥對成年海馬神經再生的調節

如上所述，成人海馬神經再生介導應激誘導的HPA軸功能和行為障礙，那么各種抗抑郁藥也是通過增加神經再生來發揮作用。Malberg等〔27〕首次檢測了慢性抗抑郁治療對海馬神經再生的影響。使用不同的藥理學類抗抑郁藥物以及電驚厥刺激，發現都可以使大鼠海馬齒狀回祖細胞數量增殖20%～50%。并且，這些新生的細胞75%發展成神經細胞，而只有13%變成膠質細胞。目前大量嚙齒類動物的研究結果表明，應激和糖皮質激素誘導的神經再生減少可以被廣泛的藥理作用不同的抗抑郁藥所逆轉〔28〕，此外，抗抑郁藥使神經再生增加也已經在抑郁癥患者死后腦組織中觀察到〔29〕。

通過減少神經再生，CUMS降低對海馬HPA軸的抑制，加劇了HPA軸的過度反應〔30〕。而抗抑郁藥誘導的海馬神經再生的增加，對于恢復海馬抑制性控制HPA軸，并且在嚙齒類動物經過慢性應激之后使糖皮質激素水平恢復正常是至關重要的。表明抗抑郁藥可以通過恢復成年海馬神經再生改善應激對HPA軸功能和情緒的不利影響。有趣的是，當抗抑郁藥抵消應激和糖皮質激素誘導的神經再生減少，然而促神經性作用同時依賴于糖皮質激素的存在:例如，選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類藥物增加神經再生只有與糖皮質激素共同作用于人類海馬祖細胞的時候才起作用〔31〕。另外，切除腎上腺的大鼠中，其中皮質酮濃度維持在較低水平，氟西汀確實不再增加海馬神經再生〔32〕。

與神經再生和HPA軸的相互作用相一致，抗抑郁藥顯示可以調節體內和體外GR的功能。然而，與糖皮質激素不同的是，抗抑郁劑激活GR通過誘導環腺嘌呤核苷酸(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)依賴的受體的磷酸化，這使GR結合到DNA并激活GR－依賴的一系列下游的靶基因，那與糖皮質激素誘導的周圍基因的表達不同〔33〕。重要的是，這種 cAMP/PKA依賴GR的激活對于抗抑郁藥誘導人類海馬祖細胞的增殖和分化是一個關鍵機制〔31〕，因此這可能是一種分子機制介導應激和抗抑郁藥發揮相反作用以及在基因轉錄、海馬神經再生和最終行為的影響。

5 神經再生依賴抗抑郁藥的效果

有證據〔34〕表明，抗抑郁藥的行為效果的確依賴于神經再生。在對照組小鼠中，抗抑郁藥可以抵抗應激誘導的行為癥狀，而海馬被X射線照射的小鼠對氟西汀或丙咪嗪的治療沒有緩解作用，表明神經再生對抗抑郁藥發揮作用很必要。但是抗抑郁藥依賴于神經再生只對部分行為起作用而不是全部。例如，被射線照射去除神經再生的小鼠，氟西汀降低了他在強迫游泳試驗中不動性，但是沒有降低它在新奇抑制攝食實驗攝食延遲時間〔35〕?？梢?，抗抑郁藥對情緒和行為的影響既有神經再生依賴性也有非依賴性的。

但是，矛盾的說法又出現了，研究〔36〕表明，通過遺傳學手段廢除促凋亡基因Bax來增強神經再生，不出現任何抗抑郁樣行為反應。然而，這項研究是在動物沒有經受慢性應激的基準條件下進行的。所以，海馬神經再生可能只在應激條件下誘發的行為效應中尤為重要。因此，將“應激”作為神經再生和抗抑郁作用的關鍵環節是至關重要的探索。盡管Sahay等〔36〕并沒有解決神經再生－應激的相互作用，但它確實揭示了成年海馬神經再生一個重要的新功能:神經再生增加的小鼠更能夠從類似的情況區分恐懼相關情況實際上并沒有構成潛在的威脅，這種現象稱為“模式分離”。這種神經再生依賴的模式分離的調節可能是前面提到的HPA軸興奮惡性循環和在抑郁癥中神經再生減少的一個特別重要的因素:當神經再生發生減少的時候，模糊的環境線索可被判斷為威脅，從而導致應激反應和HPA軸的激活，即使沒有實際的威脅存在的時候。因此，這種夸張的應激反應可能會增加糖皮質激素水平，并進一步削弱海馬神經再生，最終導致持續的焦慮和抑郁樣行為。因此，通過抗抑郁治療增加神經再生可以改善認知能力分辨這種含模糊的狀況，從而有助于克服長期高度敏感形成的應激反應及相關的心理障礙。

6 小結

近幾年確實有證據證實，成年海馬神經再生確實是應激誘導的精神行為紊亂的關鍵機制，特別是抑郁癥和焦慮癥。但不管是應激對神經再生的調節還是抗抑郁藥對它的調節，其中都涉及HPA軸和糖皮質激素水平的改變。因此在未來的研究中，可以致力于逆轉神經再生的減少以及阻止應激條件下神經異常的發生，從而使HPA軸的功能恢復正常，并最終改善抗抑郁藥治療療法，達到抑郁癥的長期緩解效果。

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