自身免疫性糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病中易感基因相關研究進展

范馨月 張 川 劉 煜 (吉林大學第二醫院，吉林 長春 130041)

自身免疫性糖尿病〔如1型糖尿病(T1DM)〕目前認為是一種由T細胞介導的自身免疫反應，繼而出現胰島β細胞大量被破壞，而自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)主要包括Graves病、橋本氏甲狀腺炎等相關甲狀腺結構，其主要是由自身免疫紊亂導致的甲狀腺疾病，患者血中可檢出針對甲狀腺抗原的自身抗體，主要包括甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體等。目前已知T1DM存在多個基因突變位點參與發病，其中以人類白細胞抗原(HLA)基因中DQ位點多態性關系最為密切，2型糖尿病中也已發現多種明確的基因突變。同時，自身免疫性甲狀腺疾病(如Graves病，橋本氏甲狀腺炎等)存在遺傳傾向，提示可能與基因突變有關。近年來研究表明，患有自身免疫性糖尿病的患者同時合并有甲狀腺疾病的臨床發病率逐年升高，而國外研究表明，當T1DM患者同時合并有其他自身免疫性疾病時，其發病率和死亡率均呈明顯升高的趨勢〔1〕。目前，各種與基因及抗體的相關研究廣泛開展，以下是與自身免疫性疾病相關的多態性基因。

1 白介素(IL)-21基因

IL－21是近年來發現和關注的一個四螺旋的細胞因子，與IL－2、IL－4 和 IL－15 具有高度同源性，具有多效性〔2〕。IL－21 和IL－21R 分別位于人染色體4q26－27 和16p11，其中 IL－21 主要由CD4+T細胞產生，其具有多種功能，包括促進B細胞分化為記憶細胞和漿細胞，促進T細胞增殖以及增強自然殺傷細胞的活性。Th171細胞參與細胞外抗病原體的免疫反應，可分泌IL－17、IL-17F、IL-22和IL-21。相關研究表明，IL-21及IL-21R與許多自身免疫性疾病有關。

目前國外的相關研究表明在橋本氏甲狀腺炎患者外周血中，Th17細胞的百分比是明顯升高的〔3〕，同時發現，IL-21和IL-21R的基因多態性可提高自身免疫性甲狀腺疾病的風險〔4〕。也有研究表明KIAA1109/Tenr/IL-2/IL-21基因內含有一個大小約480 kb的基因片段，是克羅恩病患者一個強大的遺傳因素，而這個基因位點同時也是T1DM的風險位點〔5〕。

除了自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病外，在類風濕關節炎所致的滑膜炎患者外周血及滑膜液白細胞中IL-21R是過表達的〔6〕。在關于干燥綜合征的相關研究中發現，紅細胞沉降率及球蛋白水平較高的干燥綜合征患者的血清IL-21水平是明顯升高的〔7〕。其他自身免疫性疾病，如幼年特發性關節炎、銀屑病及銀屑性關節炎〔8，9〕也被陸續證實與IL-2/IL-21基因有關。同時，研究發現系統性紅斑狼瘡患者中IL-21等位基因rs907715和rs2221903與對照組相比有統計學意義〔10〕。但目前對于IL-21及IL-21R基因多態性在自身免疫性疾病中的表達無系統、完善的研究。

2 IL-23基因

IL-23基因屬于IL-12家族，主要由樹突細胞和巨噬細胞產生，其主要作用為激活并調節T細胞所誘導的自身免疫反應和慢性炎癥反應，并參與維持Th17細胞存活、增殖和功能發揮的過程，可由IL-12p40亞單位和IL-23p19亞單位通過二硫鍵形成的異二聚體分子，通過結合T細胞表面上的受體復合物激活STAT1、STAT3及STAT4信號通路，誘導IL-10和干擾素(IFN)-γ的產生〔11〕，其具體作用過程為IL-23與IL-23R結合后激活STAT3信號，繼而激活Th17細胞特異性轉錄因子RORγt，促使記憶性T淋巴細胞向Th17細胞分化，誘導CD8+T細胞產生，從而導致炎癥反應和自身免疫性疾病的發生和發展〔12〕。

目前已明確IL-23/IL-17軸在炎癥反應及自身免疫疾病的發生發展中發揮著重要的作用，強直性脊柱炎患者的外周血單核細胞的上清液中IL-23與IL-17水平均明顯高于對照組〔13〕，銀屑病患者的皮膚組織內IL-23基因的表達是明顯增高的，而高表達的IL-23與患者的皮損面積相關。

許多學者〔14〕研究發現，IL-23在過敏性腦炎的形成過程中中起著極為重要的作用。近日，相關研究表明IL-23/IL-17軸可能參與自身免疫性甲狀腺疾病(Graves病，橋本氏甲狀腺炎)的發病，并在Graves病的發病機制中起了重要作用〔15〕。以上均表明IL-23在自身免疫性疾病的發生和發展中起著重要的作用。

國外學者利用RAG-/-小鼠體內植入CD4+T細胞，誘導小鼠出現慢性結腸炎，在對結腸黏膜的固有層進行分析時發現組織內樹突細胞可表達高水平的IL-23p19，提示IL-23在Th1介導的炎癥性腸病(包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎等)中可能起到了重要的抗炎作用〔11，16〕。在類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡的患者外周血樹突細胞中，IL-6和IL-13的表達是明顯高于對照組的。但目前，關于IL-23和自身免疫性糖尿病的相關研究較少。

3 COG-6基因

寡聚高爾基復合體(COG)屬于蛋白化合物中CATCHR家族，存在于包括從酵母菌到人類的所有真核生物細胞的高爾基體及囊泡內。寡聚高爾基復合體包括8種亞型，命名為COG 1～8，這8種亞型又被分為兩個亞群:A組(包括COG1～4)以及B組(包括COG5～8)〔17〕。其中 COG-6位于染色體13q14，11，RT-PCR分析其在腦(尤其是杏仁核和小腦)和卵巢中有微量的表達，而在其他組織中無表達。COG-6蛋白主要由653個氨基酸組成，在其N'末端存在一個螺旋結構，用以與其他蛋白相結合。

最新的國內外研究表明，銀屑病和銀屑病性關節炎的患者較對照組有更高的COG-6基因表達。同時，COG-6與幼年特發性關節炎的發生發展有關〔18〕。

因此，考慮COG-6基因可能與自身免疫性疾病的發生、發展有關，但目前關于COG-6與其他自身免疫性疾病如AITD(Graves病、橋本氏甲狀腺炎等)、自身免疫性糖尿病、炎癥性腸病(克羅恩病、潰瘍性結腸炎等)的相關報道較少。

4 展望

臨床上發現糖尿病同時合并有甲狀腺疾病的發生率逐年上升，治療過程中，甲狀腺疾病與糖尿病合并出現后癥狀會相互影響，繼而直接影響患者的預后，目前國內外進行了大量的研究，從抗體、基因、發病機制等各個層面闡述了二者的相互聯系。考慮自身免疫性糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病均屬于自身免疫性疾病，未來可以從基因層面發現二者的相關性，繼而提供一個自身免疫性疾病治療的新靶點。

1 Shaikh SB，Haji IM，Doddamani P，et al.A Study of autoimmune polyglandular syndrome(APS)in patients with type1 diabetes mellitus(T1DM)followed up at a teritiary care hospita〔lJ〕.J Clin Diagn Res，2014;8(2):70-2.

2 鈕曉音，董 晨，臧敬五.IL-21及其在自身免疫病中的研究進展〔J〕.免疫學雜志，2010;1:87-90.

3 Pediatrii K，Diabetologii E，Kardiologii P，et al.Evaluation of CD4+CD161+CD196+and CD4+IL-17+Th17 cells in the peripheral blood of young patients with Hashimoto＇s thyroiditis and Graves＇disease〔J〕.Pediatr Endocrinol Diabetes Metab，2012;18(3):89-95.

4 Zhang J，Xiao WX，Zhu YF，et al.Polymorphisms of interleukin-21 and interleukin-21-receptor genes confer risk for autoimmune thyroid diseases〔J〕.BMC Endocrine Disorders，2013;13(1):26.

5 Yamanouchi J，Rainbow D，Serra P，et al.Interleukin-2 gene variation impairs regulatory T cell function and causes autoimmunity〔J〕.Nat Genet，2007;39(2):329-37.

6 Li J，Shen W，Kong K，et al.Interleukin-21 induces T-cell activation and proinflammatory cytokine secretion in theumatoid arthritis〔J〕.Scand J Immunol，2006;64(5):515-22.

7 Yuan SL，Jiang L，Zhang XL，et al.Serum IL-21 level in patients with primary Sjogren’s syndrome and clinical significance of IL-21〔J〕.Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2007;23:124-6.

8 Hinks A，Eyre S，Ke X，et al.Association of the AFF3 gene and IL2/IL21gene region with juvenile idiopathic arthritis〔J〕.Genes Immun，2010:11(2):194-8.

9 Liu Y，Helms C，Liao W，et al.A genome-wide association study of psoriasis and psoriatic arthritis identifies new disease loci〔J〕.PLoS Genet，2008;4(3):e1000041.

10 Sawalha AH.Genetic association of interleukin-21 polymorphisms with systemic lupus erythematosus〔J〕.Ann Rheum Dis，2008;67(4):458-61.

11 崔 軼，黃志剛，劉占舉.IL-23在炎癥性腸病中的免疫調節作用〔J〕.世界華人消化雜志，2009;16:1649-54.

12 Kudlyk T，Willett R，Pokrovskaya ID，et al.COG6 interacts with a subset of the Golgi SNAREs and is important for the Golgi complex integrity〔J〕.Traffic，2013;14(2):194-204.

13 王新衛，林智明，廖澤濤，等.IL-23與IL-17在強直性脊柱炎患者中表達的初步研究〔J〕.中國免疫學雜志，2009;3:266-70.

14 Cua DJ，Sherlock J，Chen Y，et al.Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain〔J〕.Nature，2003;421(6):744-8.

15 鄭 莉.IL-23/IL-17軸在Graves＇病的發病機制中的作用〔D〕.重慶:重慶醫科大學，2013.

16 Krajina T，Leihauser F，Moller P，et al.Colonic lamina propria dendritic cells in mice with CD4+T cell-induced colitis〔J〕.Eur J Immunol，2003;33:1073-83.

17 Kudlyk T，Willett R，Pokrovskaya ID，et al.COG6 interacts with a subset of the Golgi SNAREs and is important for the Golgi complex integrity〔J〕.Traffic，2013;14(2):194-204.

18 Hinks A，Cobb J.Replication of the association of the COG6 gene with juvenile idiopathic arthritis(JIA)〔J〕.Pediatric Rheumatology，2011;9(Suppl 1):281.