糖尿病微血管病變與骨質疏松的相關性

段文燕 王桂俠 (吉林大學第一醫院內分泌科，吉林 長春 130021)

糖尿病(DM)微血管并發癥和骨血流量減少可能導致骨丟失和骨脆性增加，且微血管并發癥的出現是DM患者骨量減少的臨界因素〔1〕，也有報告〔2〕認為下肢血流量減少，可能與髖部及跟骨骨丟失有關，本文就DM腎病(DN)、視網膜病變及神經病變與骨質疏松(OP)的相關性研究進行綜述。

1 DN是促進DMOP發生的最重要因素

DN是指DM性腎小球硬化癥，為常見的慢性微血管并發癥之一。幾乎一致認為DN是導致DM患者骨密度下降的主要原因〔3，4〕，為 2 型 DM 患者并發 OP 的重要危險因素〔5〕。

DN常發生于病程超過10年的患者，疾病早期可在尿中檢出微量白蛋白，后期出現大量蛋白尿，伴有水腫和高血壓及腎功不全，最終出現腎衰竭。Verrotti等〔6〕研究結果顯示DM伴有持續微量白蛋白尿患者的血25-(OH)D3及1，25-(OH)2D3較無微量白蛋白尿的DM患者明顯降低，提示DN在早期就會對骨的形成產生一定影響。有資料表明，大量白蛋白尿組患者的腰椎骨(L2～3)骨密度較微量白蛋白尿組患者同部位骨密度明顯降低(P＜0.05)〔7〕，大量白蛋白尿和腎小球濾過率的快速下降可預測髖部和骨盆骨折〔8〕。田景坤〔9〕也證實了DM腎功能的損害程度與OP程度呈正相關性。可見，隨著尿蛋白量的增加、腎功能惡化，OP程度也隨之增加。目前認為DN并發OP的原因是:①長期處于高糖狀態可使體內產生廣泛的糖基化作用，生成糖基化終末產物(AGE)，后者積累可阻止成骨細胞表型的表達，促進成骨細胞凋亡，從而使骨重建不足〔10〕。②DN腎小管重吸收鈣磷降低，尿鈣磷增加，隨著白蛋白排泄率的增加，尿滲透壓升高，尿鈣磷進一步增加，引起負氮平衡，甲狀旁腺激素升高，造成繼發性甲狀腺旁腺功能亢進，骨吸收增加，骨礦化降低，骨量減少而發生OP〔11〕。③隨著DM病程延長、血糖控制欠佳，腎功能損害達終末期，腎內1-a羥化酶活性下降，造成1，25(OH)2D3合成障礙、腸吸收鈣下降，骨質成熟障礙，基質分解鈣鹽丟失〔12〕。④有微量蛋白尿者由于骨組織內糖蛋白減少和Ⅰ型膠原合成障礙、分解增加，使成骨細胞分化，導致了骨的重建和骨脆性增加〔13，14〕。⑤此外，DM合并白蛋白尿患者胰島素樣生長因子Ⅱ和轉化生長因子β明顯下降〔15〕，也是其較易發生OP的可能因素之一。由上可見，DN與OP的發生有直接的關系，DN是促使OP發生的關鍵因素。

2 DM視網膜病變是導致OP發生的重要原因

DM視網膜病變可導致視網膜毛細血管腫脹變形、新生血管形成，甚至引起視網膜脫離。在一項研究股骨近端和腰椎骨密度與DM視網膜病變關系的報道中提出2型DM并發視網膜病變患者骨密度顯著低于無視網膜病變者〔16〕。1型DM并發視網膜病變者骨折風險較未并發視網膜病變者升高〔17，18〕。可見DM伴有視網膜病變患者OP多見，其OP檢出率明顯高于無視網膜病變患者，同時骨折的風險也大大增加，可能與DM視網膜病變導致視力下降有關。目前認為DM視網膜病變合并OP的原因可能是由于:(1)胰島素樣生長因子(IGFs)在DM視網膜的發生與發展中起到重要作用〔19〕，其中IGF-1作用于骨原細胞，可刺激DNA合成、增加成骨細胞數目、促進骨基質的形成、增強成骨細胞的活性、促進骨膠原的形成、調節骨吸收、抑制骨膠原降解。高血糖抑制IGF合成和釋放。②蛋白質糖基化被認為是導致DM視網膜病變的主要原因〔20〕。高血糖水平可能會導致包括膠原蛋白糖基化〔21〕，膠原蛋白結構損傷改變成骨細胞的分化，導致骨重建和骨的脆性增加〔22，23〕。糖化白蛋白是AGEs中的一種，已被證實在DM視網膜病變中形成〔24〕，它既可以影響骨骼肌的糖代謝，也可影響脂肪細胞糖代謝〔25〕。由此可見，合并DM視網膜病變的患者常常伴發OP。

3 DM周圍神經病變與OP的發生呈正相關

DM周圍神經病變是DM患者機體代謝障礙及血管病變所致的周圍神經系統損害，為DM最常見的慢性并發癥。相關文獻表明，DM神經病變與OP有一定的相關性。Rasul等〔26〕研究中，將120例DM患者分為同時患有多神經炎(PNP)(共68例)和非多神經炎(52例)兩組，排除其他多種因素的影響，測量羧基末端端肽1型膠原和膠原類型1氨基末端前肽的水平，結果顯示同時患有多神經炎的2型DM患者骨代謝率較未患有多神經炎的DM患者明顯升高，高速率的骨代謝增加了患OP的易感性。因此，在2型DM患者中預防DM PNP也可能減少OP和骨折的發生率。國內一項臨床研究結果顯示，男性及女性2型DM患者下肢感覺神經、運動神經的傳導速度和波幅隨T值的下降而呈下降趨勢〔27〕。由上可見，2型DM患者腰椎部位骨密度下降與下肢感覺神經、運動神經病變有一定相關性，但仍缺乏大量臨床研究說明二者的相關性。目前可認為神經病變引起骨量減低與下列因素有關:①神經血管機制可影響局部血流，從而影響骨的營養。②神經病變使所支配的肌肉力量不平衡，肌肉收縮力減弱或消失，改變機械應力使骨量減低。③DM性神經病變可抑制成骨細胞的形成和功能，誘導的破骨細胞生成，以及通過誘導不同的細胞因子和活性氧的表達減少肌肉強度，促進骨溶解〔28，29〕。④動脈或神經外膜閉塞會導致神經灌注減少，有助于發展成為周圍神經疾病及骨營養障礙。

綜上，DM微血管并發癥與DM性OP的相關性研究顯示:DN與OP的關系最為密切，是OP發病的直接原因，也是促使OP發生的關鍵因素。可見預防DN可減少OP的發生，降低骨折的風險。DM視網膜病變及DM神經病變與OP有一定相關性，但仍有需進一步臨床驗證。DN、DM視網膜病變及神經病變可能共同促進OP發生、發展。關于DM微血管并發癥與OP機制，還有待于從細胞與分子角度進一步研究。

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