硒預防心血管病的研究進展

易春峰 李元紅

(武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

硒預防心血管病的研究進展

易春峰 李元紅1

(武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

硒；硒蛋白；心血管病

硒是人體必需的微量元素之一，是人體重要的含硒蛋白質的必要組成部分，硒具有抗炎、抗氧化應激、促進免疫調節等作用〔1〕，硒缺乏與癌癥、病毒感染及多種心血管疾病等〔2〕相關。飲食補充硒等營養物質常用于保持健康和疾病預防，特別是各種慢性疾病患者。硒發揮心血管疾病保護作用的實驗證據充分。本文就硒對心血管疾病的預防及作用機制作一綜述。

1 硒的生物學特征與功能

目前，人蛋白質組中已發現25種硒蛋白，常見的如谷胱甘肽過氧化物酶家族(GPxs)、硫氧還蛋白還原酶家族(TrxRs)、脫碘酶家族(DIOs)等，除硒蛋白P外，其他硒蛋白均含有共同的活性中心硒代半胱氨酸(Sec)〔3〕。其中，大多數硒蛋白參與抗氧化防御和氧化還原信號的調控，如GPxs、TrxRs等，在生物體內廣泛表達；DIOs和甲狀腺激素活性有關，可將無活性的甲狀腺素前體轉化為具有生物學活性的甲狀腺素，進而影響脂質等能量代謝。因此，硒影響相關酶的活性而影響正常生理功能。除此之外，硒蛋白也參與調節其他特殊生物過程，包括DNA的生物合成、內質網中錯誤折疊蛋白質的降解、轉錄因子氧化還原的調節、凋亡和免疫調節、硒運輸和儲存等〔3〕。然而，許多硒蛋白的生化作用仍不清楚。

2 硒在心血管病中的作用機制

硒主要通過抗氧化應激和抗脂質過氧化影響心血管疾病。心肌梗死后血清硒含量和硒蛋白GPx 活性降低，氧化應激水平增高，促進斑塊破裂和血小板激活，而GPx表達增高可減輕小鼠心梗后再灌注損傷。紅細胞GPx活性降低和動脈粥樣硬化加重有聯系，亞硒酸鈉可降低細胞的氧化狀態和脂質過氧化作用水平，還可以增加總蛋白質的巰基含量和GPx的活性，顯著抑制氧化應激。此外，硒蛋白P是胞外糖蛋白，具有抗氧化性和運輸硒的功能，研究〔4〕表明，硒蛋白P基因敲除會增加氧化應激和降低能表達硒蛋白P的成纖維細胞活力，減輕輻射誘發的晚期活性氧的積累及損傷。活性氧主要產生于線粒體，而硒可顯著提高線粒體呼吸鏈膜蛋白復合物的活性和增加線粒體呼吸，使蛋白激酶B(Akt)和環磷酸腺苷(cAMP)應答元件結合蛋白磷酸化，改善線粒體功能，保護正常細胞免受自由基引起的損傷。氧自由基還能使生物膜的多不飽和脂肪酸過氧化，導致膜的流動性和修復功能降低，造成細胞損傷和功能受損，而硒可通過抗氧化保護細胞膜結構和功能的完整性，維持細胞正常功能。

硒還可通過炎癥反應和血管內皮損傷介導心血管疾病發生。動物研究〔5〕中，硒攝入增加可減少心肌梗死面積和缺血后腫瘤壞死因子(TNF)-α表達水平，也可減輕心肌再灌注損傷。硒蛋白S是一種內質網膜蛋白，參與蛋白質加工和錯折疊蛋白質降解過程，保護內質網功能的完整性，硒蛋白S通過激活核因子(NF)-κB途徑，促進炎癥因子表達，表明它能夠介導全身性炎癥反應〔6〕。硒和炎癥標志物的研究發現指甲硒含量和白細胞介素(IL)-18水平呈負相關，血管內皮功能障礙患者硒含量低和單核細胞趨化蛋白(MCP)-1含量升高相關，而硒可減輕過氧化物造成的血管內皮功能障礙，保持血管內一氧化氮(NO)的生物活性。

血管鈣化是心血管疾病發生率和死亡率的預測指標，硒在血管鈣化過程中起重要作用，近期研究〔5，7〕發現，硒首先通過增加GPx等抗氧化劑的活性，抑制氧化應激；隨后抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)和細胞外調節激酶(ERK)信號傳導途徑的激活，減少血管平滑肌細胞向成骨細胞分化，減少氧化應激增強的血管平滑肌細胞鈣化。同時，硒減弱激活的內質網應激，減少血管平滑肌細胞凋亡，而凋亡小體可以作為鈣晶體形成的核心結構，進而引發血管鈣化。

此外，硒和血小板聚集等密切相關。硒缺乏時，GPx活性下降，脂質過氧化濃度增高，選擇性抑制前列環素產生，而前列環素是血小板凝集抑制劑和血管擴張劑，因此前列環素下降，可促進血栓形成使患者前列環素和血栓素之間失衡，釋放血栓素相對增多，易引起血小板聚集〔8〕。同時，炎癥造成的血管內皮受損，也使內皮細胞合成前列環素減少，加速膽固醇沉積及血管壁平滑肌細胞增殖，從而促進動脈粥樣硬化及心血管疾病的發生。

3 補硒對心血管病的影響

3.1 硒與心血管病預防 硒缺乏與多種心血管病相關，但是補硒對心血管疾病的作用仍有爭議。研究〔3，9〕表明單獨補硒并沒能降低心血管事件的發生率，長期的高硒含量反而會增加2型糖尿病的風險。然而，硒聯合輔酶Q10長期補充卻可降低心血管病死亡率，且心臟超聲和N末端腦鈉肽(NT-BNP)較對照組有明顯的積極效果〔10〕。

糖尿病的發生和硒水平呈U形曲線關系，長期的低或高硒水平都可能影響糖尿病。Wang等〔11〕進一步發現2型糖尿病患者血清硒蛋白P表達增高，肝細胞分泌的硒蛋白P可通過降低AMP激活的蛋白激酶(AMPK)磷酸化等導致胰島素抵抗。

長期補充硒等營養物質使總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平顯著性增加，而不影響高密度脂蛋白(HDL)水平。隨后發現硒與總膽固醇和LDL水平是強線性關系，與甘油三酯水平呈U形曲線的關系，在低含量時與HDL水平也呈正相關〔12〕。肥胖人群中，硒和脂肪酸結合蛋白(FABP)4呈正相關，它可促進肥胖、代謝綜合征和動脈粥樣硬化等的發展。Lymbury等〔13〕表明高膳食硒增加抗氧化酶的表達，減輕心肌的氧化損傷，降低大鼠自發性高血壓的嚴重程度和死亡率。臨床研究〔14,15〕表明，血硒含量低的研究對象血壓水平相對偏高，而長期補硒后，高硒水平與較高的收縮壓和舒張壓有關系，說明硒含量和高血壓的發生可能也呈U形曲線關系。此外，隨著年齡的增長，人體硒水平下降，硒補充可能對老年人更有意義。

3.2 硒與心血管病及其預后 補硒可增加血清GPx表達和活性，減輕氧化應激誘導的心肌損傷，同時降低縫隙連接蛋白-43去磷酸化，減少縫隙連接電耦聯而起到抗再灌注心律失常的作用，同時降低了梗死面積、改善心肌梗死后心室重構〔8，16〕，對心血管疾病起保護作用。Lubos等〔17〕發現急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血硒濃度和心血管病發病率和死亡率、多支血管病變及心肌梗死標志物呈負相關，和穩定性心絞痛預后無明顯相關性。Kutil等〔18〕發現心肌梗死后血清硒含量和硒蛋白GPx 活性降低，氧化應激增強，且它們與心肌梗死標志物cTnT、cTnI、CK-MB呈負相關，而血清心肌梗死標志物水平常用于心肌梗死診斷及預后風險評價，表明血清硒水平的變化可能與心肌梗死發生發展有關。Chan等〔19〕認為硒充分者有更好的血管功能，硒缺乏和血管功能障礙獨立相關，提示硒可能在動脈粥樣硬化高危患者的二級預防中發揮作用。此外，惡病質是心力衰竭患者死亡率增加的獨立預測因子，可由營養不良、炎癥和氧化應激相互影響，大多數心力衰竭患者的能量和營養攝入遠低于膳食參考值，氧化應激和低能量攝入增加了患者美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級，硒等營養補充可能會改善心力衰竭患者癥狀〔20〕。

1 Rayman MP.Selenium and human health〔J〕.Lancet,2012;379(9822):1256-68.

2 Sheehan HB,Benetucci J,Muzzio E,etal.High rates of serum selenium deficiency among HIV- and HCV-infected and uninfected drug users in Buenos Aires,Argentina.〔J〕.Public Health Nutr,2012;15(3):538-45.

3 Roman M,Jitaru P,Barbante C.Selenium biochemistry and its role for human health〔J〕.Metallomics,2014;6(1):25-54.

4 Eckers JC,Kalen AL,Xiao W,etal.Selenoprotein P inhibits radiation-induced late reactive oxygen species accumulation and normal cell injury〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013;87(3):619-25.

5 Tanguy S,Rakotovao A,Jouan MG,etal.Dietary selenium intake influences Cx43 dephosphorylation,TNF-alpha expression and cardiac remodeling after reperfused infarction〔J〕.Mol Nutr Food Res,2011;55(4):522-9.

6 Tanguy S,Grauzam S,de Leiris J,etal.Impact of dietary selenium intake on cardiac health:experimental approaches and human studies〔J〕.Mol Nutr Food Res,2012;56(7):1106-21.

7 Liu H,Li X,Qin F,etal.Selenium suppresses oxidative-stress-enhanced vascular smooth muscle cell calcification by inhibiting the activation of the PI3K/AKT and ERK signaling pathways and endoplasmic reticulum stress〔J〕.J Biol Inorg Chem,2014;19(3):375-88.

8 Arnaud J,Bost M,Vitoux D,etal.Effect of low dose antioxidant vitamin and trace element supplementation on the urinary concentrations of thromboxane and prostacyclin metabolites〔J〕.J Am College Nutr,2007;26(5):405-11.

9 Brigo F,Storti M,Lochner P,etal.Selenium supplementation for primary prevention of cardiovascular disease:Proof of no effectiveness〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2014;24(1):2-3.

10 Alehagen U,Johansson P,Bjornstedt M,etal.Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10 supplementation:a 5-year prospective randomized double-blind placebo-controlled trial among elderly Swedish citizens〔J〕.Int J Cardiol,2013;167(5):1860-6.

11 Wang X,Zhang W,Chen H,etal.High selenium impairs hepatic insulin sensitivity through opposite regulation of ROS〔J〕.Toxicol Lett,2014;224(1):16-23.

12 Mutakin,Meiliana A,Wijaya A,etal.Association between selenium nutritional status and metabolic risk factors in men with visceral obesity〔J〕.J Trace Elem Med Biol,2013;27(2):112-6.

13 Lymbury RS,Marino MJ,Perkins AV.Effect of dietary selenium on the progression of heart failure in the ageing spontaneously hypertensive rat〔J〕.Mol Nutr Food Res,2010;54(10):1436-44.

14 Laclaustra M,Navas-Acien A,Stranges S,etal.Serum selenium concentrations and hypertension in the US Population〔J〕.Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2009;2(4):369-76.

15 Berthold HK,Michalke B,Krone W,etal.Influence of serum selenium concentrations on hypertension:the lipid analytic cologne cross-sectional study〔J〕.J Hypertens,2012;30(7):1328-35.

16 Rakotovao A,Tanguy S,Toufektsian MC,etal.Selenium status as determinant of connexin-43 dephosphorylation in cx vivo ischemic reperfnsed rat myocardium〔J〕.Trace Elem Med Biol,2005;19:43-7.

17 Lubos E,Sinning CR,Schnabel RB,etal.Serum selenium and prognosis in cardiovascular disease:results from the AtheroGene study〔J〕.Atherosclerosis,2010;209(1):271-7.

18 Kutil B,Ostadal P,Vejvoda J,etal.Alterations in serum selenium levels and their relation to troponin I in acute myocardial infarction〔J〕.Mol Cell Bochem,2010;345(1-2):23-7.

19 Chan YH,Siu CW,Yiu KH,etal.Adverse systemic arterial function in patients with selenium deficiency〔J〕.J Nutr Health Aging,2012;16(1):85-8.

20 Hughes CM,Woodside JV,McGartland C,etal.Nutritional intake and oxidative stress in chronic heart failure〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2012;22(4):376-82.

〔2014-10-21修回〕

(編輯 苑云杰/張 慧)

李元紅(1960-)，男，主任醫師，博士，碩士生導師，主要從事心臟電生理及介入心臟病學研究。

易春峰(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病基礎研究。

R541.4

A

1005-9202(2015)12-3470-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.136

1 恩施土家族苗族自治州中心醫院心內科