腦腎素－血管緊張素系統在腦缺血性損傷中的作用機制

腦腎素-血管緊張素系統在腦缺血性損傷中的作用機制

魯國洲黃新武

(瀘州醫學院藥學院藥理學教研室，四川瀘州646000)

關鍵詞〔〕腦缺血；腦損傷；腎素-血管緊張素系統

中圖分類號〔〕R965.1〔

通訊作者：黃新武(1972-)，男，副教授，碩士，碩士生導師，主要從事腦血管疾病及神經藥理研究。

第一作者：魯國洲(1986-)，男，在讀碩士，主要從事腦血管疾病及神經藥理研究。

隨著腎素-血管緊張素(Ang)系統(RAS)的不斷認識，發現腦中有著獨立的RAS，且運用其阻斷劑不僅在心血管疾病中取得了較滿意的效果，甚至發現在腦缺血性損傷及其他腦功能退化性疾病中有著巨大潛力。該系統阻斷劑的作用超越了調控腦血液循環，具有更大的保護神經的作用。這為腦缺血性損傷的治療帶來了希望，為更深入地了解RAS及發現新的治療藥物找到了新的切入點。本文對目前腦RAS在腦缺血性損傷中的作用機制作一綜述。

1RAS

RAS主要由腎素、Ang原、AngⅠ、Ⅱ及其受體等組成，腎素能夠促使Ang原轉化為AngⅠ，AngⅠ在Ang轉換酶(ACE)的作用下轉化為AngⅡ，AngⅡ是RAS中活性最強的物質。AngⅡ的受體主要有兩種亞型(AT1和AT2)，其通過激活這兩種亞型受體發揮作用，如調節血壓、水鹽代謝等，這兩種亞型受體的作用有部分拮抗效應，激活AT2能夠抵消激活AT1的部分作用。最近〔1〕發現，AngⅠ在體內被ACE2代謝為Ang-(1～9)，AngⅡ和Ang-(1～9)又被代謝為Ang-(1～7)，這些及前腎素的發現，表明RAS成員及其生理效應仍在不斷地被認識和完善中。

現在已經〔2〕證實，RAS在腦、肝、腎等器官中分布，且腦中有著獨立的RAS，其主要通過AngⅡ激活其受體產生多種生理效應，包括調控腦部血液循環、血腦屏障功能，參與中樞交感反應、應激反應、激素的產生和釋放及行為認知功能和腦免疫反應等。研究發現，AngⅡ的AT1受體在腦中分布廣泛，主要存在中樞血管內皮，在一些特殊神經細胞中也有分布，如自律性神經細胞、行為認知調節神經細胞、星形膠質細胞及小膠質細胞等〔2〕。RAS在腦中仍有著很多的生理效應需要被認識。

2RAS在腦缺血性損傷中的作用

RAS中發揮重要生物學效應的主要為AngⅡ，AT1，AT2產生的效應部分拮抗，故發揮既損害又保護的機制。研究發現，在自發性高血壓大鼠模型中，AngⅡ受體拮抗藥坎地沙坦在與Ca2+通道阻滯劑氨氯地平的比較治療中，坎地沙坦有著明顯的神經保護作用〔2〕，而利尿劑同樣能夠很好地減少血容量，降低血壓，消除水腫，但卻未發現神經保護功能〔3〕。由此可以推測，RAS在血管性腦缺血中有超越調節水鹽代謝及血壓調控的作用。

2.1RAS加重腦損傷的作用機制

2.1.1RAS進一步加重腦缺血缺氧研究表明在腦缺血后能夠激活腦RAS，引起腦血管收縮，并可通過復雜的內分泌機制，直接或間接誘導腦血管內皮釋放內皮素〔4〕，加重中樞血流的減少，進一步加重腦缺血。由于腦供血不足，引起交感神經興奮，激活外周RAS，使血壓升高，導致血管外周阻力增加，引起腦供血的進一步減少。同時有研究表明，Ang-(1～9)能夠增加纖維蛋白生成，促進血小板聚集，從而促進血栓形成〔1〕。通過腎素拮抗劑阿利吉侖對血液樣本的處理，導致抗凝血酶(AT)Ⅲ活性明顯升高，增加阿利吉侖的劑量，發現能夠使ATⅢ的活性進一步增強，并逐漸顯現抗血小板和抗凝劑的效果，抑制靜脈血栓的形成，研究還表明，AngⅡ能夠升高血小板內Ca2+濃度，促進血小板聚集〔5，6〕。

2.1.2刺激炎癥因子的釋放，引起炎癥反應，加重神經細胞損傷通過在內毒素誘導的大鼠炎癥模型中使用AT1受體拮抗劑，能夠減少環氧酶-2，炎癥細胞因子的釋放，減輕炎癥反應〔7〕。研究證明，醛固酮也是參與中樞炎癥反應的一種主要的前炎癥因子，其通過受體作用促進炎癥因子的釋放，而中樞免疫細胞星形膠質細胞和小膠質細胞可被直接損傷或炎癥因子激活，參與中樞炎癥反應〔2〕。轉化生長因子(TGF)-β是一種炎癥因子，在炎癥反應、細胞生長及細胞凋亡中發揮重要作用。AngⅡAT1受體在中樞神經細胞及免疫細胞中表達，在慢性腦脊髓炎中發現AT1在星形膠質細胞、小膠質細胞及神經元中表達增高。實驗證明，AngⅡ激活TGF-β的釋放，并能夠被坎地沙坦抑制，說明AngⅡ激活AT1促進TGF-β釋放，促進炎癥反應〔8〕。創傷性腦損傷中，腎素和Ang原增多，使用AT1阻滯劑，使炎癥因子白細胞介素(IL)-1β、-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α減少，減弱神經膠小膠質細胞活性，減輕腦損傷，使神經功能逐步恢復〔9〕。星形膠質細胞和小膠質細胞作為中樞免疫細胞，參與神經免疫反應。研究表明，小膠質細胞通過釋放IL-1β、-6、TNF-α，促炎因子干擾神經再生，ACE抑制劑(ACEI)能夠緩減射線誘導神經再生能力降低〔10〕。

RAS促進炎性介質釋放，促使腦局部組織變質壞死，炎癥細胞浸潤，損傷腦血管內皮細胞，引起腦水腫，損傷神經細胞，誘導神經細胞凋亡或壞死，引起認知功能減退，學習記憶能力減退，腦功能退化。

2.1.3促進氧化應激，損傷神經細胞氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子如活性氧(ROS)產生過多，氧化程度超出氧化物的清除〔超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)及還原型輔酶Ⅱ(NADPH)等在機體內發揮著抗氧化應激，保護機體免受氧化損傷〕，氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷。氧化應激水平升高可誘發神經退化性問題如阿爾茨海默病、帕金森病。

腎素阻斷劑阿利吉侖能夠降低NADPH氧化酶活性，減輕氧化應激，減輕腦組織損傷〔11〕。ACEI能夠升高腦海馬和皮質的ATP水平，增強線粒體的穩定性，減少ROS產生，保護腦組織〔12，13〕。AngⅡ能夠激活NADPH氧化酶，促進腦血管產生ROS〔14〕。AngⅡ處理組與空白對照組相比，SOD減少，增強氧化應激〔15〕。秋水仙堿引起腦損傷的原因目前認為是促使細胞凋亡和氧化應激，在秋水仙堿誘導的大鼠腦損傷模型中，發現ACE活性增強，AngⅡ增多，GSH減少，ROS增加，表明RAS能夠激活NADPH氧化酶，產生氧化應激反應，損傷神經細胞〔16〕。乙酰膽堿(Ach)對大腦學習和記憶有著重要作用，現采用乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑多奈哌齊能夠較好地改善老年癡呆癥狀。通過注入莨菪堿造成的大鼠腦損傷模型，觀察發現AchE活性增強，使Ach減少，采用ACEI培哚普利，能夠抑制Ach的減少，改善模型大鼠的學習和記憶功能〔17〕，而有研究表明，氧化應激產物能夠引起AchE活性增強〔18〕，說明RAS能夠促進氧化應激，引起Ach減少，進一步加重癡呆的發生。

2.1.4破壞血腦屏障(BBB)，損傷神經細胞BBB對維持中樞神經系統正常生理狀態具有重要的生物學意義。電子顯微鏡觀察，腦內大多數毛細血管表面都被星形膠質細胞伸出的突起(血管周足)所包圍，可知星形膠質細胞在BBB中有著重要作用。鹽敏感性高血壓大鼠模型實驗中，采用奧美沙坦(未改變血壓的劑量)能夠減少BBB微血管的滲透，減緩腦認知功能衰退。BBB的滲透功能改變，屏障功能減退，會使得血液中的有害物質進入腦實質，引起腦損傷。AngⅡ受體拮抗劑能夠減輕BBB的損傷，恢復緊密連接蛋白(TJ)及Ⅳ型膠原mRNA的表達，從而減輕AngⅡ誘導的BBB神經血管成分(TJ及Ⅳ型膠原)的破壞所導致的BBB滲透性增強及腦損傷〔19〕。此外，有實驗證明，細胞及血液溶質大分子物質通過BBB后，AngⅡ AT2的表達增高〔20〕。

腦缺血時AngⅡ的增加，炎癥反應及氧化應激產生有害物質破壞BBB，使其滲透性增加，進而損傷神經細胞，然而星形膠質細胞分泌Ang原，產生的AngⅡ能夠促進TJ生成，對BBB的完整性及穩定性有著重要作用〔21〕，這可能與AngⅡ的水平及其受體效應不同有關。

2.2RAS減輕腦損傷的作用機制

2.2.1激動AngⅡ受體AT2發揮保護機制激動AT2能夠拮抗AT1的效應，產生保護作用，但由于AT1在細胞中的表達較AT2高，故在AngⅡ增高時，往往在宏觀上表現出AT1的效應，在使用AngⅡ受體拮抗劑，特別是選擇性的AT1拮抗劑或AT2激動劑時，能夠使AT2的效應表現出來。

腦缺血大鼠模型中，采用AT2激動劑C21能夠增加腦供血，延緩腦認知功能的下降，在神經組織中能夠促進神經細胞的分化和再生〔22〕。敲除AT2受體基因的轉基因小鼠與野生型小鼠比較，轉基因小鼠認知功能明顯下降。通過AT2激動劑C21作用，明顯增強中樞血流量及海馬區域興奮能力，并使得空間學習能力加強，AT2參與神經組織細胞分化及軸突再生〔23，24〕。研究表明，AT2在健康成年組織中的表達較少，但當發生疾病時，其表達增加，在神經組織的再生、分化、凋亡中發揮作用〔25〕。使用AT2阻斷劑(PD123177)抑制了AT1阻斷劑厄貝沙坦對大鼠腦梗死的保護作用，表明AT2在腦神經的保護中的重要作用〔26〕。

2.2.2RAS與雌激素受體(ER)αERα在大腦分布，與學習記憶有關。研究中〔27〕發現，在缺血性腦卒中、阿爾茨海默病小鼠中，雌激素可起到保護神經元的作用。

通過切除雌性大鼠卵巢實驗發現，由于雌激素的缺乏，腦缺血時腦損傷加劇，而雌激素激動ERα，使AngⅡ降低，ACE2表達升高，使Bcl-2升高導致Caspase3降低，能抑制細胞凋亡。奧美沙坦能夠使ERα的作用增強，抑制腦組織的損傷〔27〕，表明RAS與ERα之間有著一定的作用，可作進一步研究，為腦缺血時減輕腦損傷，保護腦組織提供新的方向。

2.2.3RAS與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γPPARγ主要表達于脂肪組織及免疫系統，與脂肪分化，機體免疫及胰島素的抵抗密切相關。PPARγ激動劑能夠抑制炎癥反應，減輕淀粉樣病變，增強線粒體功能和能量的利用，抑制凋亡抑制因子核因子(NF)-κB的活性，產生抗腫瘤的作用。

PPARγ激動劑能夠減少AT1調節免疫和血壓的能力，并減少AT1的表達，同時，AngⅡ激活AT1而減少PPARγ的活性〔1〕。PPARγ激動減輕炎癥反應、氧化應激，清除老年癡呆中的淀粉樣病變(Aβ)，促進神經干細胞增殖。AngⅡ激動AT2，誘導PPARγ激活，產生保護腦缺血，減少腦損傷，提高認知功能的作用〔28，29〕。

2.2.4RAS與神經營養因子神經營養因子通常在神經末梢以受體介導式入胞的方式進入神經末梢，再經逆向軸漿運輸抵達胞體，促進胞體合成有關的蛋白質，從而發揮其支持神經元生長、發育和功能完整性的作用。

腦血流灌注不足時能夠誘導神經營養因子表達，坎地沙坦能夠增強神經營養因子受體表達〔30〕。腦源性神經營養因子(BNDF)能夠支持神經細胞增殖、分化，維持腦功能。研究顯示血管性癡呆(VD)大鼠組與正常組相比，神經元中尼氏體數量明顯減少，BNDF明顯降低〔31〕。AngⅡAT2能夠保護腦缺血損傷，促進神經細胞生長、修復，可能與神經營養因子密切相關。

3RAS的其他作用

3.1前腎素及其受體前腎素即腎素的前體，前腎素可通過水解和非水解轉變為腎素。在腦中腎素水平極低，然而卻發現了前腎素及其受體，且前腎素受體在腦中的表達水平較高，目前對其除RAS外的功能仍不清楚〔32〕。基因敲出前腎素受體，減少AngⅡAT1的表達，降低Ang依賴性高血壓〔33〕。

3.2Ang-(1～7)Ang-(1～7)激動Mas受體，減少自發性高血壓大鼠氧化應激，神經細胞凋亡。目前研究表明，其可能通過①誘導AT1表達下降，②競爭性抑制ACE降低AngⅡ的水平。其能夠降低丙二醛使脂質過氧化反應降低，減少細胞損傷；增強SOD，降低NADPH氧化酶活性，對抗氧化應激；降低誘導型NO合酶(iNOS)，減少NO的產生，降低神經細胞凋亡或壞死〔34〕。NO有著雙重作用，有益或有害。iNOS及神經元型NOS(nNOS)產生的NO具有神經毒性，促進凋亡，而內皮型NOS(eNOS)產生的NO具有保護作用，在腦缺血早期能夠促進微循環，減輕腦缺血，增強神經元的生存能力，抑制血小板聚集，減輕腦損傷。大鼠腦缺血模型，Ang-(1～7)處理組eNOS及NO水平明顯升高，表明Ang-(1～7)能夠使eNOS表達增加，促進NO釋放，減輕腦缺血損傷〔35〕。

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〔2013-12-29修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)