腸道SIgA及其調(diào)節(jié)機制研究進展

祁珊珊，鄭紅星

（1.陜西理工學院維生素D生理與應(yīng)用研究所，陜西 漢中723000 ；>2.陜西理工學院生物科學與工程學院，陜西 漢中723000）

黏膜免疫系統(tǒng)（Mucosal immune system，MIS）是指廣泛分布于胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜以及一些分布于外分泌腺體處的淋巴組織，它們是執(zhí)行局部特異性免疫功能的主要場所[1-2]。腸道黏膜面積巨大，腸黏膜與細菌、毒素等病原廣泛接觸，是機體抵御感染最重要的屏障之一，同時也是機體受威脅最大的部位，機體95%以上的感染均發(fā)生于黏膜或者是從黏膜入侵[3]。腸道黏膜的免疫屏障結(jié)構(gòu)很容易受到外界因素的影響，當腸黏膜屏障功能被削弱時，外來病原微生物如細菌、病毒、寄生蟲等極易入侵，輕者出現(xiàn)消化不良、腹瀉等，重者可能會導致嚴重感染，甚至危及動物生命。研究發(fā)現(xiàn)，通過腸道黏膜免疫后，腸黏膜局部產(chǎn)生的抗體比血清抗體出現(xiàn)得早，黏膜抗體效價高，且維持時間長[4]。因此，研究腸道黏膜免疫系統(tǒng)的組成、功能，尤其是SIgA的功能和調(diào)節(jié)，無論在理論上還是在生產(chǎn)實踐上均具有重要的現(xiàn)實意義。

1 腸道黏膜免疫系統(tǒng)的組成

腸道黏膜免疫系統(tǒng)由腸黏膜上皮內(nèi)和固有層的免疫細胞、免疫分子，以及腸淋巴集結(jié)（Peyer′s patches，PP）等腸黏膜相關(guān)淋巴組織等組成。PP結(jié)為腸黏膜免疫誘導部位，腸黏膜上皮和固有層為黏膜免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)部位[5]。B、T 淋巴細胞在PP 結(jié)誘導、分化、成熟后，移行到黏膜效應(yīng)部位，發(fā)揮免疫功能。

腸淋巴集結(jié)是腸黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分，也是腸黏膜免疫反應(yīng)的誘導部位，它是小腸黏膜內(nèi)的一組淋巴濾泡，淋巴集結(jié)表面覆蓋著一層微皺褶細胞（M細胞）。M細胞能識別胃腸道內(nèi)的許多抗原物質(zhì)，其主要功能是吞噬腸道中的病毒和病原菌，將其轉(zhuǎn)交給免疫細胞，免疫細胞可對腸道抗原進行加工、轉(zhuǎn)運和遞呈[6]。在此過程中被激活的免疫細胞經(jīng)過淋巴細胞歸巢過程返回到黏膜固有層，成為能夠分泌IgA的漿細胞和效應(yīng)T 細胞，參與腸道黏膜局部的免疫應(yīng)答反應(yīng)。腸道黏膜免疫的效應(yīng)部位主要是腸道上皮內(nèi)淋巴細胞和固有層淋巴細胞。

2 SIgA及其介導的黏膜免疫反應(yīng)

SIgA（Secretory immunoglobulin A）是在動物體外分泌液中發(fā)現(xiàn)的一種IgA抗體，其主要存在于唾液、乳汁、呼吸道、胃腸道以及泌尿生殖道等外分泌液中，是黏膜免疫的主要抗體[7]。腸道黏膜固有層淋巴細胞主要是IgA+漿細胞和CD4+T 輔助細胞（TH-2）。IgA+漿細胞能產(chǎn)生大量SIgA；CD4+T 輔助細胞能分泌IL-5，IL-6，促進IgA陽性B細胞向IgA漿細胞分化和成熟。器官性黏膜相關(guān)淋巴組織主要由IgA+細胞、T 細胞和抗原提呈細胞（Antigen presenting cell，APC）組成。這是抗原進入黏膜并產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的主要部位，由于其中含有豐富的IgA漿細胞，在免疫應(yīng)答時可產(chǎn)生大量的SIgA，故有人稱黏膜免疫應(yīng)答為黏膜SIgA應(yīng)答[8]。

2.1 腸道SIgA概述 腸道是SIgA的主要分泌器官，即SIgA的中樞器官。SIgA分泌量最高可達30～100 mg/d·kg，是機體內(nèi)分泌量最多的免疫球蛋白[8]。SIgA的形成僅局限于黏膜區(qū)域，腸道SIgA主要由腸黏膜固有層中的IgA漿細胞分泌的。IgA漿細胞在黏膜淋巴濾泡中發(fā)育成熟，它們多沿上皮層分布，彌散分布、定居于黏膜下層各位點。此外，當IgM陽性B細胞遭遇外界抗原刺激或在開關(guān)T 細胞的調(diào)節(jié)下，可分化成IgA陽性B細胞；又可在CD4+T 輔助細胞（Th-2 細胞）調(diào)節(jié)下發(fā)育為成熟IgA漿細胞。因此，IgA陽性B細胞的分化不一定與T 細胞有關(guān)；而IgA漿細胞的成熟則必須要有CD4+T 輔助細胞（Th-2 細胞）的協(xié)助。資料顯示，腸黏膜中IgA、IgG 和IgM陽性細胞的比例為：81.9∶2.5∶15.7，以IgA陽性細胞的數(shù)量最多[9]。

2.2 SIgA的組成 IgA在機體內(nèi)有兩種類型：一種是7s IgA單體，其主要存在于血液，含量較低；另一種是11s IgA二聚體，它與分泌成分（Secretory component，SC）及J鏈結(jié)合后形成分泌型IgA即SIgA，SIgA主要存在于黏膜免疫系統(tǒng)的外分泌液中，其含量較高。Mr（SC）：83000 的糖蛋白是IgA的特異受體，又稱跨膜蛋白，它主要分布在分泌性腺體的上皮細胞基底側(cè)膜及游離腔面的胞漿內(nèi)，在SIgA的合成、分泌及其轉(zhuǎn)運中起著重要作用，該跨膜蛋白能保護SIgA不受蛋白水解酶的降解。Mr（J鏈）：15600，是由合成免疫球蛋白的淋巴細胞和漿細胞產(chǎn)生，在SIgA的生成中起聚合的作用[10]。

2.3 SIgA的合成 SIgA的合成過程是：IgA陽性B細胞在抗原刺激下由黏膜下淋巴管進入血液循環(huán)，分化、增殖后流散到黏膜固有層中分化為成熟IgA陽性漿細胞。IgA陽性漿細胞在胞漿內(nèi)先合成α鏈、J鏈和IgA二聚體，再與上皮細胞內(nèi)表面的分泌成分（SC）結(jié)合，并通過SC轉(zhuǎn)運到上皮細胞外表面形成SIgA，最后將其釋放到外分泌液中。

2.4 SIgA的功能 細菌、病毒、寄生蟲等病原微生物入侵時，當腸道黏膜上皮表面黏膜免疫相關(guān)細胞受到細菌粘附素刺激時，黏膜局部便可產(chǎn)生SIgA，SIgA可阻止腸道病原微生物及其毒素分子對腸黏膜的攻擊。SIgA的功能歸納為四點：（1）SIgA可中和毒素、酶、病毒和其他抗原物質(zhì)；（2）SIgA可直接作用于細菌表位，降低病原體毒力；（3）SIgA能增強單核細胞依賴的殺菌活性，調(diào)理黏膜多形核白細胞以及吞噬細胞的吞噬功能，抑制自然殺傷性細胞（NK 細胞）的活性及抗體依賴的細胞毒活性（Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），調(diào)節(jié)T 細胞活性，此外SIgA還參與介導嗜酸性粒細胞脫顆粒；（4）SIgA可激活補體的C-3 旁路途徑，同溶菌酶和補體共同參與抗菌[11]。

已有研究證實，初乳中的SIgA可減少細菌表面的陰離子電荷，削弱IL-8 多形核白細胞對沙門菌吞噬作用的敏感性；初乳中的SIgA還可調(diào)節(jié)IgA，IgM對鼠傷寒沙門菌、白色念珠菌腦膜炎和奈瑟氏菌的殺菌功效[12]。研究發(fā)現(xiàn)，用甲醛化空腸彎曲菌可以引起小鼠小腸黏膜強烈的免疫應(yīng)答反應(yīng)，腸黏膜固有層內(nèi)可見大量特異性抗體形成細胞（Antibody-containing cells，ACC），以IgA陽性的ACC升高為主，這說明SIgA與腸道黏膜的免疫防御有密切關(guān)系[13]。目前證實SIgA對胃腸道菌群中的革蘭陰性菌有特異性親和作用，SIgA可包繞這些細菌。如果使用糖皮質(zhì)激素、胃腸外營養(yǎng)等干擾SIgA的合成過程，則將導致SIgA合成減少而削弱腸道的免疫功能，引起腸道菌群失調(diào)、消化吸收障礙、甚至腸源性全身感染[14]。

3 腸道SIgA的調(diào)節(jié)機制

腸道中存在大量的神經(jīng)細胞、內(nèi)分泌細胞和免疫細胞。它們彌散分布在腸黏膜中、相互之間密切聯(lián)系；在很多生物活性物質(zhì)以及受體的作用下，腸道黏膜的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用、相互調(diào)節(jié)，形成神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)。腸黏膜SIgA是在這3 個系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)下發(fā)揮作用的[15]。

腸道黏膜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的主要因子有：P 物質(zhì)（Substance P，SP）、血管活性腸肽（Vasoactine intrestinal peptide，VIP）、生長抑素（Somatostatin，SS）及CD4+T 輔助細胞因子等[16]。其中生長抑素可下調(diào)DNA合成及細胞分裂，抑制免疫球蛋白尤其是IgA的合成；生長抑素受體（Somatostatin receptor，SSR）多分布于具有抑制/殺傷表型的T 細胞上，生長抑素除直接作用于淋巴細胞外，它還作用于其他細胞，間接的拮抗淋巴細胞分裂和免疫球蛋白的合成。血管活性腸肽（vasoactine intrestinal peptide，VIP）對淋巴細胞的分裂和免疫球蛋白的合成也有明顯的調(diào)節(jié)作用，其對IgA合成的影響遠遠大于對IgM和IgG 合成的影響[17]。VIP 受體主要在T 細胞上分布。VIP 與其受體結(jié)合后可激活T 細胞膜上的環(huán)腺苷酶系統(tǒng)，致使DNA復制和細胞分裂受到抑制。P 物質(zhì)能顯著促進輔酶A刺激的淋巴小結(jié)中淋巴細胞和脾淋巴細胞的DNA合成，它也能促進免疫球蛋白的合成，對IgA合成的影響大于對IgM合成的影響，但其對IgG 的合成沒有作用[18]。

腸道黏膜Th-1 細胞可產(chǎn)生IFN-γ、IL-2 等。IFN-γ對腸道IgA的分泌具有下調(diào)作用。CD4+T輔助細胞（Th-2 細胞）可產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6 以及IL-10 等，它們可增加腸道IgA的分泌，IL-4、IL-5、IL-6 以及IL-10 的分泌細胞主要分布在腸黏膜固有層，與IgA陽性漿細胞的分布有著密切的關(guān)系[19]。很多體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)，IL-5 能增強IgA的免疫應(yīng)答反應(yīng)；IL-6 對IgA陽性漿細胞在腸道黏膜效應(yīng)位點的定位、分化以及增殖有重要、關(guān)鍵作用；IL-4 是SIgA陽性B細胞產(chǎn)生的重要開關(guān)因子，IL-4 缺陷小鼠其腸道黏膜產(chǎn)生IgA抗體的能力大大削減[20]。

4 結(jié)語

腸道黏膜免疫系統(tǒng)是由多種免疫成分組成的，黏膜免疫的效應(yīng)機制中，漿細胞分泌的分泌型IgA即SIgA發(fā)揮重要的作用，以SIgA為主的體液免疫起著主導作用，它是防御病原菌及抗原物質(zhì)在腸道黏膜粘附、定植的第一道防線。目前，對腸道黏膜免疫方面的研究已取得了較大的進展，但是還有一些問題等待解決，例如腸相關(guān)淋巴組織（Gut-associated lymphoid tissue，GALT）攝取腸腔內(nèi)抗原的機制、SIgA神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)環(huán)路問題、SIgA網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中的信息傳導機理以及腸道上皮細胞是否參與免疫調(diào)節(jié)等。這些機制的闡明將會為黏膜免疫增強劑、口服疫苗的研制開發(fā)及過敏性或自身免疫性疾病的治療提供更多的思路和方法。

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