臨床研究項目風險識別與評價*

李紅英，柴華旗，徐溢濤

（1 蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會，江蘇 蘇州 215006，hy8811@163.com；2 蘇州市立醫院本部，江蘇 蘇州 215000）

·科研倫理·

臨床研究項目風險識別與評價*

李紅英1，柴華旗2**，徐溢濤1

（1 蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會，江蘇 蘇州 215006，hy8811@163.com；2 蘇州市立醫院本部，江蘇 蘇州 215000）

臨床研究存在相應風險，在研究期間有時可造成患者/受試者直接的身心健康損害甚至生命安全，也有的在研究結束后一定時期或在子代才反映出其遠期不良效應。論述了臨床研究項目風險的分類方法，依據其影響因素將風險分為自身性和人為性兩類，并從自身性風險、研究者風險、申辦者問題和受試者問題這四個方面詳細探討了風險的識別及其評價。在此基礎上提出了規避風險的策略：構建臨床研究和倫理管理運作監管平臺，加強對研究項目風險的外部監督，申辦者或研究者各司其職，加強機構倫理委員會能力建設，充分發揮機構倫理委員會職能，風險轉移，降低研究風險。

臨床研究；風險；識別與評價；機構倫理委員會

受研究設計團隊能力及研究方法科學性，前期研究、數據信息，審查機構程序規范及中立性，方案實施過程管理及監管機制，有無遠期效應評估等諸多因素影響，風險識別及評價是當前機構倫理委員會難以獨立承擔的責任。但在目前機制下還需盡力發揮其職能，以降低風險。

1　風險分類

在立項設計和項目實施過程中及研究結束后的一定時間內，因研究方法和特殊干預措施、設計、產品靶向效應等不同會產生相應風險。可造成受試者身心損害或社會適應性方面（比如違背保密協議所帶來的歧視）、經濟上的風險或導致集體及國家資源流失，研究者或申辦者信譽損害，甚至人類社會風險。風險有程度的不同和可能性方面兩個維度，可能性有時無法確定。預期受益最低的研究（基礎研究、I期臨床藥物試驗，特別是藥物首次人體試驗等研究）通常風險最高，而預期受益最高的研究（Ⅲ期研究）通常風險最低。［1］研究項目風險分類方法多樣，為便于識別和評價，筆者依據影響因素將風險分為自身性和人為性兩類。

2　風險識別及評價

風險識別是指識別和擬定研究項目究竟存在哪些風險及風險的程度，審查及監管者應從研究方案及材料中予以分類和識別，并審核有無相應處理預案？即風險是否可以最小化。處理預案的科學性和可行性依據是否成立？通過綜合評價以確保受試者安全和利益最大化。

2.1自身性風險

研究項目本身存在的風險為自身性風險。即風險不僅來自藥物/醫療器械產品本身，也來自研究方法及設計。如藥物、醫療器械、載體產品的臨床試驗等。除雙盲或安慰劑風險外，臨床試驗產品還存在靶向作用，即藥效，包括不良反應，合并用藥產生的效應等。如抗凝劑類藥物臨床研究就有出血風險；抗腫瘤類藥物具骨髓抑制作用；合用糖皮質激素，有受試者機體抵抗力下降和低血鉀等風險；2012年10月，澳大利亞醫療產品管理局（TGA）發布臨床試驗顯示來那度胺與第二原發惡性腫瘤發生率升高。［2］醫療器械中生物材料、輔料（如增塑劑）相關毒理與組織、血液相容性和擇析作用所產生的風險，如第二代高分子一次性輸液管增塑劑導致的藥效下降、產生有毒物質等。

新技術臨床應用性研究中亦存在風險。如器官移植技術研究中，就有手術合并癥或并發癥、免疫抑制劑應用過程中可能發生的不良反應。異種移植研究反對者的理由就是導致人類感染內源病毒的風險不能排除。人類輔助生殖技術臨床應用性研究，診療方案、手術操作對父輩、子代、家庭有因當前診療方案設計及人工操作性風險。臍帶間充質干細胞治療某臟器衰竭及硬化的臨床應用研究，注入擴增細胞凋亡速度過快及數量過多可加重原發病，激發第二種細胞生長有導致腫瘤發生之風險。

2.2研究者風險

2.2.1研究者及其團隊在臨床研究方案設計或實施過程中因認識不足、違規操作等所致的風險。

一些臨床研究者在項目設計、策劃時，因受經費、經驗、能力、條件和對倫理、相關法規知識等認識不足，科學性、可行性、規范性等常存缺陷，實施隨意性大，風險及責任意識較淡薄。如①項目設計不依據其發病就醫人數實際及統計學要求，盲目或隨意設定研究病例數，在研究中暴露過多受試者，增加了項目風險。②研究依據不足、研究措施不嚴謹，告知不足、隨意取樣本及增減病例數等常有發生。③盲目承接來自他方的合作性研究，出現違規操作或隱瞞告知等侵權行為。④將研究置于診療疾病之首。

2.2.2研究者因在研究項目中所扮演角色、對方案的理解和熟悉程度、精力受限，常常出現違背臨床研究方案的現象。

導致此類現象發生的原因主要為認識不足、責任意識不強或事務太多，對研究方案、單位環境及規則不熟，納入受試者、或檢測不按方案進行或違背合并用藥，出現人為性違背方案。這不僅影響數據的收集和研究正常進行，更嚴重的會使患者/受試者就醫、健康和生命安全受到威脅。

2.2.3超說明書用藥或自行擴大藥物適應癥。

近年來，醫生以超適應癥用藥或創新診療為主要內容開展的臨床研究逐漸增加，并且常以研究者或企業資助研究者名義進行。超說明書用藥臨床研究中有超適應癥、超劑量、三線藥作一線藥選用或改變使用途徑。因部分醫生對常規診療和試驗性診療的界限把握不嚴，將患者的診療置于自己的認識之中，一項臨床新療法未作任何申報或經醫院或倫理委員會形式審查批準后便開始常規使用。一但產生風險，研究者得不到法律保護，機構及倫理委員會信譽亦會受損。

2.2.4利益性研究。

一些研究者為了經濟利益和學科或個人發展，借研究之名承接一些不當研究，開“套餐”檢查，甚至將臨床研究作為有效的治療方案提供給患者。目前，一些臨床試驗或研究已使患者/受試者利益受損，國家或集體資源在變相流失，醫療、研究環境被扭曲。

2.2.5行政法規及科學監管體系的風險。

目前我國臨床研究和臨床診療新技術的倫理審查處于頭重腳輕、監管不力的狀態。全部重擔和風險控制交給醫療機構倫理委員會，風險難以避免。

目前我國機構倫理委員會的運行和管理機制很容易使其成為附屬于醫院的角色，即其工作只是圍著醫院領導的指揮棒開展或起著某種裝飾的作用。倫理委員會很容易受醫院決策者權力和意志的影響，從而無法保證公正、及時、有效地開展倫理審查工作。目前機構倫理委員會重視項目初次審查，對研究過程跟蹤審查不足，部分已通過的項目會發生違規行為，如誘導受試者、隱瞞告知甚至不告知、自行更改研究方案或方案違背、嚴重不良事件不上報、對受試者損害賠償/補償不到位等。倫理委員會未能及時干預，研究過程和遠期效應倫理監管落空，甚至出現倫理審查在研究之后進行。這不僅削弱了倫理審查的實際意義，也使受試者面臨的潛在風險難以得到有效控制。許多醫療機構科研管理部門未開展審批由臨床研究者自發或所在行業學會/協會聯合發起，涉及藥物、器械和診療方法的探索性或觀察性研究項目。如果機構不審批，倫理審查能否代替機構審批？目前，此類科研項目的合法性不明確，倫理委員會批準后，普遍缺乏過程及后續效應的持續監管。當前，倫理審查面臨各方利益、“雙重標準”和審查質量等方面的考驗。［3］

目前機構倫理委員會成員除缺乏GCP培訓外，還缺乏科學、規范、長期培訓計劃，落實和考核制度。特別是一些機構高層管理者擔任要職，專業、精力有限，秘書不專業或專業不專職；加之一些申辦者的干預，成員審閱材料的時間不充足；不聘請相關專業人員參與專業科學設計及風險防御內容的審查，人為導致倫理審查流于形式。

2.2.6臨床試驗導致受試者、國家或集體資源流失。

目前藥物或醫療器械產品臨床試驗造成受試者相關性傷害多由受試者或當地政府醫保買單。因認識及監管缺陷，研究造成受試者相關性傷害時本應由申辦者承擔賠償和補償義務，但目前95%的境外企業研究方案中明確告知損害賠償內容為：例一，如果參加本項研究可能會給您或者您的保險公司帶來附加費用，請與您的研究醫生進行討論。如果您因服用研究藥物或者進行書面研究計劃（研究方案）中要求的任何醫學操作而發生軀體損傷，對于因治療這些損傷而發生的合理的、常規的醫療費用中您的保險公司或者政府基金未能交付的部分，您將獲得補償……。［4］例二，損害賠償：申辦方將支付直接因研究藥物所導致的損傷的醫療費用。……申辦者不負責支付因試驗預期的不良反應發生的任何費用，例如血液學、過敏等方面的毒性反應……。這有違GCP及研究倫理準則，雖有事后被動上報，但多流于形式。目前，因我國臨床試驗監管落空已造成受試者、國家或集體資源在變相流失，醫療及科研環境扭曲。

2.3申辦者問題

2.3.1經濟利益影響研究。

申辦者出于經濟利益考慮，往往存在監查員隊伍不穩定，研究損害賠償不規范或采取不同的賠償方式的現象。監察員隊伍不僅不穩定，且多未接受監查員規范培訓，責任意識不強。為了保證研究項目如期完成，申辦者會隱瞞SAE或輕描淡寫表達研究可能的風險，甚至有在延長研究項目中不如實告知前期研究的相關風險的現象。

2.3.2申辦者統一軟件系統管理和樣本檢測僅供研究者參考。

申辦者為了避免各中心檢測值的誤差和數據管理等，設立相應管理軟件和收集臨床樣本統一進行檢測或反饋。但他們是以收集臨床研究所需資料為主，關心的是他們所需受試者入組陽性指標，而對受試者臨床檢測異常值并未關心和及時提醒，如果研究者依賴其系統反饋報告，忽略臨床表現，常會導致風險產生。因此，研究者參與方案設計，倫理委員會審查需關注細節管理。

2.3.3風險擴大化和社會危害。

一些申辦者為了節省經費，盡可能減少病例數，縮短療程，從而使發生率低、罕見的不良反應可能被遺漏。試驗藥物的療程主要根據試驗的療效指標而非安全性指標設計，時間普遍較短，對于長期的不良反應無法觀察到。一些藥物的不良反應具有極大的隱蔽性和滯后性，僅憑試驗設計的幾項安全性指標無法捕捉到。試驗偏倚的危害是顯而易見的，它干擾了行政部門對藥物上市的判斷，讓看似安全的、療效差的藥物上市，沒有把風險控制在小規模的試驗人群，而使風險擴大化和社會化，［6］干預機構倫理委員會工作。此外，還會發生未來風險，如未來患者知悉后產生的不滿或糾紛、用藥風險、上市產品撤市、研究結果不可重復等資源浪費風險。

2.3.4知識產權和經濟掠奪。

一些國際多中心研究及外企發起或資助的研究項目，鉆我國監管不力的空子，普遍超范圍收集臨床試驗樣本；開展所謂觀察性相關研究，收集臨床用藥及衛生資源使用情報或以營銷等為目的，不僅影響了正常研究環境，造成醫療衛生資源的浪費，而且迫使研究者為完成研究給患者用藥或進行相關檢查，加重了受試者的經濟負擔。

一些申辦方為規避責任風險，往往在試驗方案和受試者知情同意書上對有關受試者的損害補償作模糊界定。由于信息不對稱，受試者很難知曉不良事件發生后可獲得的相關權益，如損害終止、醫療救治、功能恢復和不同損害程度的經濟補償等，突出表現在經濟補償標準上，受試者不良損害的嚴重程度和補償金基本上由申辦方自行確定。目前我國受試者損害的第三方賠付或保險機制尚不完善，即使少數跨國藥品企業為其研究項目在國外購買了保險，但研究者、倫理委員會和受試者很難知曉，我國受試者并不能受到公平對待。

我國《藥物臨床試驗質量管理規范》第四十三條明確提出申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，但未確定具體的標準及辦法，《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》要求倫理委員會應審查申辦方為臨床試驗購買保險的證明，但沒有硬性的要求。即《規范》與《指南》不僅缺乏法律意義上的強制性，也無賠償申請透明流程，缺乏監管。國內企業及申辦者普遍不給受試者投保，存在僥幸心理，我國機構倫理委員會成員及研究者等對臨床試驗或研究風險轉移和GCP政策認識不足，Ⅰ期臨床試驗風險最大，投保率最低，［6］Ⅱ、Ⅲ期國外企業或國際多中心臨床試驗多有投保，但損害賠償流程不透明、不規范，受試者仍然未得到應有的損害賠償和補償。《規范》中的試驗導致受試者的損害的保險賠償和適當補償兩項多誤為只要有一項就可，臨床試驗投保情況還未引起機構倫理委員會的重視。如2013年食品藥品監督管理總局收到朝陽法院發出“針對八旬老人試藥發生不良反應起訴拜耳醫藥公司、人民醫院合同糾紛一案”索賠困難的司法建議，專家稱，因為國內民事賠償標準低，外國藥企愿意把中國當成試藥基地。申辦方負責其醫療費和給予適當的經濟補償（怎么補償？）都沒有說明或表述。當受試方提出異議時，申辦者才根據需要商議處理，或在方案中告知由受試者或中方政府買單，這不僅使受試者的利益受損，也常導致研究者及醫療機構誠信度和名譽受到嚴重損害。

2.4受試者問題

受試者除自身機體狀況和基礎疾病、個體差異、耐受能力外，因認識不足或依從性差也常常導致風險發生。在臨床實踐中，受試者因認識不足，常未能將相關或重要病史告知醫生/研究者，導致誤篩選入組或醫療干預錯誤。受試者錯誤認為參加臨床試驗是治療。

有的受試者自主性強，對研究方案依從性差，在參與項目研究過程中違背方案用藥或延遲隨訪和報告SAE（如就醫時未告知接診醫生在參與研究、或違背用藥、不按時隨訪）或研究用藥期間妊娠導致人流和生育子代等現象也時有發生。

3　風險規避策略

科學的規范和完善機構倫理委員會審查制度、行政管理部門監管機制，是營造良好醫療科研環境、降低項目潛在人為性風險發生的有效辦法。

3.1構建臨床研究和倫理管理運作監管平臺

利用現代科學手段開展研究項目全程監管及指導。衛生行政管理部門應建立研究項目信息化監管平臺，［7］對臨床研究項目進行全程、科學、及時監管和技術安全指導。即要求研究者、申辦者在開展研究前，將研究方案等相關計劃和數據導入監管系統中，對倫理審查、實施過程、跟蹤和指導、數據統計分析等，長期跟蹤評價，這樣不僅能使受試者及社會風險降低，而且能為未來政府資助的科研項目提供參考依據。如果科學系統監管平臺建設相對滯后，那么相關研究機構應成立綜合性臨床相關研究安全管理專家委員會，負責本機構或委托機構人體試驗或研究安全風險的甄別和評估。倫理委員會現場審查可擴大參與人員（醫保、醫務、科研管理部門等），以提高效力和決議執行力度。注重強調事先防范的策略，被動的督查不能預防已經發生的損害，損害一旦產生，就無法補救，而一個事先積極預防的策略可以很好地預防損害發生。［8］

3.2加強對研究項目風險的外部監督

有效的風險控制重在健全的審查機制及倫理委員會等監管。研究項目風險的識別、判斷和評價，專業性極強，不僅與審查人員的學識、經驗及時間有關，更重要的是健全的審查機制及監管，有時還需一定時間后再來評價。

3.3申辦者或研究者各司其職

申辦者或研究者應認真履行各方職責。研究者在設計相關課題研究或承接產品臨床試驗項目時，申辦者在方案設計時應如實針對最新安全信息，設防和進行相應監測。倫理委員會應一一審核，即審查研究者手冊中的警示標志、方案和CRF中的相關檢測是否與內容一致。藥物臨床試驗需依據藥理毒理和相關研究結果的文獻信息，藥物的體內過程、離體器官、體外藥效、藥代和毒理研究信息進行綜合評價。［9］醫療器械臨床試驗，依據我國《醫療器械監督管理條例》中第三類醫療器械臨床研究即為重大風險，其余種類醫療器械即為非重大風險。近年有些載體的醫療器械臨床試驗，如載體為藥物，還應參照藥物可能的嚴重不良反應納入重大風險范圍。行政管理部門應完善相關法律法規，監管應科學信息化，重視研究項目過程監管，使臨床研究始終在科學、規范、監管和指導平臺上進行。風險控制應貫穿臨床研究和臨床診療新技術開展的全程，即從項目計劃開始，到審查、實施、監管和后續評價。需多部門、多學科相關人員共同參與。對初次開展人體臨床試驗的產品和臨床新診療技術的安全監管應嚴于已開展過的臨床試驗產品和常規開展的臨床診療技術。

3.4加強機構倫理委員會能力建設

設立機構倫理委員會成員能力培養和考核制度，開展分類統一框架式項目風險篩查程序。即圍繞受試者生命健康、知情同意、個人隱私、醫療救濟、責任分擔、損失賠償及流程、成果分享及未來計劃權益、公平合理性等內容進行統一框架模式審查。開展研究項目跟蹤審查及死亡病例現場審查，進行數據統計評估研究。倫理委員會通常都是專業領域的專家，倫理學意識和知識培訓相對匱乏，亟須開展有效的、能提高素質的培訓和學術交流。［8］倫理審查應針對研究方案、CRF表、知情同意書中相關干預及檢測項目與標題、目的、方法，以審核其內容是否相符，避免人為的設計缺陷、違規隱避取樣和研究所需的診療干預項目讓受試者買單等現象。

3.5充分發揮機構倫理委員會職能

提高研究者對受試者的保護意識和能力。機構倫理委員會除審查、監督和指導職能外，更應重視對機構內研究者認識及能力的培訓。

加大人員培訓力度和覆蓋率，規范管理，使用合格的研究人員；建立安全管理系統，給受試者發放聯系卡及提示牌，避免受試期間人為違背用藥造成的傷害或救治不及時；加強監測，排除特別易感的受試者。在每一個進行臨床試驗的主要區域，都應該備有完善的搶救設備及能力。如專業技術人員保證、搶救儀器設備及藥品。當預測到人體內可能會出現某種嚴重的不良事件或反應風險時，研究方案中應闡明應對的策略，如備有針對性的解毒藥和制定一個周詳的搶救預案及支持性療法方案。長期監測需特別關注對生理系統具有潛在的長期效應以及潛在的長期安全性問題的研究項目，應將臨床研究機構內、外的監測期作為臨床研究中的風險管理策略的部分內容之一。例如，具有高風險因素的藥物可能對免疫系統具有長期影響潛力或引發延遲性的、非預期的不良反應（如感染、惡性腫瘤、畸變等）。因此，在研究結束后，需要對受試者進行較長時間的隨訪。

3.6風險轉移，降低研究風險

建立并完善相關風險社會保障體系和保險制度，提高全員對藥物及三類醫療器械臨床試驗、臨床診療新技術應用研究、實驗性臨床診療的風險意識，使我國臨床試驗及研究能最大程度地降低風險并快速發展。

［1］ 翟曉梅，邱仁宗.如何評價和改善倫理審查委員會的審查工作［J］.中國醫學倫理學，2011，24（1）：3-5，26.

［2］ 澳大利亞發布來那度胺與第二原發惡性腫瘤相關性的風險信息［J］.中國藥物評價，2012，29（5）：321-322.

［3］ 胡慶澧，沈銘賢.努力提高多中心臨床研究的審查質量［J］.醫學與哲學：人文社會醫學版，2011，32（5）：2-5.

［4］ 李紅英，侯建全，葛建一，等.關于醫療機構倫理委員會審查中值得注意的幾個問題［J］.中國醫學倫理學，2010，23（4）：84-85，126.

［5］ 王杰松，劉剛，吳久鴻.藥物臨床試驗的風險與管理［J］.中國藥房，2008，19（31）：2406-2407.

［6］ 王瑾，汶柯，曹江，等.從我院藥物臨床試驗投保情況淺談我國臨床試驗風險管理現狀［J］.中國新藥與臨床雜志，2013，32（12）：946-949.

［7］ 李紅英，葛建一，徐溢濤，等.淺析醫療機構倫理委員會自身建設及其監管［J］.中國醫學倫理學，2012，25（3）：286-288.

［8］ 徐宗良.我國人體臨床試驗和研究中有關倫理審查的若干問題［J］.醫學與哲學，2005，26（5）：29-30.

［9］ 國家食品藥品監督管理總局.警惕阿昔洛韋導致急性腎功能損害（第19期藥品不良反應信息通報）［EB/OL］.http：∥www.sda.gov.cn/ WS01/CL0078/35214.htm1，2009-01-12/2010 -11-10.

〔修回日期 2014-12-20〕

〔編 輯 金 平〕

Risk Identification and Evaluation of Clinical Research Projects

LIHongying1，CHAIHuaqi2，XU Yitao1
（1 Ethical Office of the FirstHospital Affiliated to Suzhou University，Suzhou 215006，China，E-mail：hy8811@163.com；2 Suzhou Municipal Hospital，Suzhou 215000，China）

C1inica1 studies remain the corresponding risk，during the study period can sometimes cause patients/subjects hea1th damage direct1y or even 1ife safety；a1so some at the end of the study after a certain period or in the offspring can ref1ect the 1ong-term adverse effects.C1inica1research project risk c1assificationmethod is discussed，according to the inf1uencing factors of risk can be divided into two categories，their sexua1and artificia11y，and from their sexua1risk，the researchers risk，the sponsor prob1ems and subjects of the fouraspectsof risk identification and eva1uation is discussed in detai1.Based on this，advances the tactics of risk aversion：construction of c1inica1 research and regu1ation of ethica1management p1atform，To strengthen the externa1supervision of research project risk，The sponsor or researchers do their job，To strengthen the construction of institutiona1ethics committee abi1ity，Give fu11p1ay to the institutiona1ethics committee functions，Risk transfer and reduce the risk.

C1inica1Study；Risk；Identification and Eva1uation；Institutiona1Ethics Committe

R-052

A

1001-8565（2015）01-0039-05

2009年蘇州市科技局專項科研課題：醫院倫理委員會運作現狀及策略探討，課題編號：YJS0911；2013年蘇州大學附屬第一醫院院課題：機構倫理委員會普德培訓職能探討（編號：31010303330034）

**通訊作者，E-mai1：chq8811@126.com

2014-09-10〕