朗格漢斯細胞組織細胞增生癥診療進展

袁聰聰　陳渟桑　高　景　邢麗華

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥診療進展

袁聰聰陳渟桑高景邢麗華

【摘要】朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）是一種有朗格漢斯細胞克隆增殖和移行引起的罕見疾病。LCH在世界許多國家均有報道，各年齡段均有可能患病。病因尚不明確，是由反應性紊亂還是腫瘤性紊亂引起尚未可知。診斷的金標準是損傷中出現CD1a和/或Langerin （或BG）陽性。常采用支持療法、化療、干細胞移植和器官移植等手段，但目前還沒有系統性的治療方案。

【關鍵詞】朗格漢斯細胞組織細胞增生癥；朗格漢斯細胞；治療

Langerhans Cell Histiocytosis （LCH） is a rare disease caused by the proliferation and infiltration of Langerhans cells． LCH was reported in many countries in all age group all over the world． The etiology research of LCH is unclear，whether it is a reactive rather than a neoplastic disorder remains unanswered． The current gold standard for the diagnosis of LCH is the positivity of CD1a and/or Langerin （or BG） in the lesions． The supportive treatment，chemotherapy，stem cell transplant and organ transplant are the main approaches target LCH，and systemic treatment still undefined．

【Key words】 Langerhans cell histiocytosis，Langerhans cell，Treatment

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）是一種罕見的以組織器官的病理性朗格漢斯細胞增殖和侵潤為特征，呈現出累及多種器官包括骨骼、下丘腦、皮膚、肝臟、肺臟和淋巴結的疾病［1］。其發病原因不明，多發于兒童中，成年人中發病率約為兒童發病率的1/10［2］。LCH分為單系統和多系統，前者可以進一步分為單病灶型（單發性骨骼、皮膚或者淋巴結）和多病灶型（多發性皮膚或淋巴結），后者多在診斷時涉及兩種以上器官系統，可以細分為低危險和高危險組。臨床LCH的確診主要依靠免疫組化確定CD1a，S100和 Langerin （CD207）陽性侵潤［3］。治療需要根據累及的器官進行，常采用支持療法、化療、干細胞移植和器官移植等手段，但目前還沒有系統性的治療方案。現將LCH診療進展進行綜述。

1　流行病學

LCH在世界呈發散態勢，包括意大利、德國、法國、英國、美國、俄羅斯、澳大利亞和瑞士等國均有報道［2-4］。從出生到超過80歲的各年齡段和性別的人群均有可能發生LCH［5］。在兒童中，典型發病多集中在1～3歲，男女比例為1.5～2.0。在兒童中的發病率約為1～4例/百萬［6-7］。在成年人中，發病率不足兒童發病率的1/10，男女比例為143：126，但年齡分布范圍廣，25%的患者年齡超過43歲，還有10%的患者年齡超過55歲［2］。

2　病因

LCH是一種反應性紊亂還是一種腫瘤性紊亂依然懸而未決［8］。腫瘤假說認為，除了吸煙相關的成年人出現肺LCH外，所有類型的LCH中均可發現朗格漢斯細胞克隆。當然不是所有的單克隆情況都是惡性，但是這可能是造成免疫失調的根本。另外，對雙胞胎的研究發現，同卵雙胞胎LCH的一致性（92%）比異卵雙胞胎的一致性高（10%）［8］。因此，基因改變可能影響細胞增殖、細胞周期調控和/或細胞凋亡從而造成LCH。另一種假說認為LCH是未成熟失調中的一種反應性疾病，導致了朗格漢斯細胞和T淋巴細胞的異常反應。近年，可能造成LCH的新基因和通路已經被鑒定。骨橋蛋白、vanin-1和神經菌毛素-1，這些之前沒有發現和LCH的產物活化以及招募T細胞到炎癥區域相關的基因在LCH細胞中高度過表達［9］。研究結果說明，LCH損傷來自于朗格漢斯細胞的累積和淋巴細胞活化。根據這一假說，最近的一個研究沒能通過多靶向分子技術證明總基因組異常，這說明LCH可能是限制性克隆刺激的結果而不是無限的腫瘤性增殖［10］。

3　診斷

1987年，組織細胞學會編寫組將LCH的診斷標準定義為：經典LCH組織病理診斷需要通過電子顯微鏡觀察到伯貝克顆粒（BG）或者免疫組織化學染色為CD1a陽性［11］。LCH的典型組織病理特征是朗格漢斯細胞表型出現組織細胞損傷，伴隨不同比例的巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和多核巨細胞。當前，通過免疫組化檢查介導BG形成的CD207，從而能容易地檢查朗格漢斯細胞中的BG［12］。現在，LCH診斷的金標準是損傷中出現CD1a 和/或Langerin（或BG）陽性［13］。

4　治療

由于LCH的治療仍然存在爭議，而且需要結合診斷時病情的嚴重程度，所以將LCH按累及的器官系統不同分為兩大類：單系統LCH和多系統LCH。

單系統LCH可以進一步細分為單病灶型（單發性骨骼、皮膚或者淋巴結）和多病灶型（多發性皮膚或淋巴結）。單系統LCH患者有可能會自發緩解以及預后良好。骨骼是最常見被累及的單個器官，造成單一顱骨病變，這在兒童LCH中出現頻率最高。局部療法包括類固醇類治療和放射性治療。當骨病變數量有限時，向病灶內注入類固醇是一種有效且安全的治療方法。在緊急情況下如視神經或脊髓受壓時，應該限制使用低放射量治療（6-8格雷）［11］。系統性治療包括吲哚美辛、雙膦酸鹽和化療。吲哚美辛是一種前列腺素E2抑制劑，對單病灶和多病灶LCH損傷有效［14］。雙膦酸鹽對于控制疼痛有效而且可能控制骨骼型LCH的病程。然而，吲哚美辛和雙膦酸鹽在減少活化和后遺癥方面的研究還不是很清楚。組織細胞學會認為顱頜面骨損傷伴隨軟組織大量進入腦硬膜時，有造成尿崩癥和神經退行性疾病的危險，推薦對這些損傷進行系統性化療［11］。由于較高的再活化率被視為是造成尿崩癥和其他后果的因素［15］，當患者有多病灶骨骼型LCH并伴隨多系統疾病時，推薦進行化療。單純性皮膚型LCH一般預后良好。單個皮膚結節可以選用手術切除，但是沒有必要進行毀損手術。局部類固醇可以作為一線治療，尤其是對于紅斑性病變，但是治療后復發率高。在廣泛型疾病中，用潑尼松（和長春新堿）進行溫和系統化療，也有報道成年人長時間口服依托泊苷沒有副作用。當前，對于單純性尿崩癥的推薦措施是長時間的低劑量化療，因為尿崩癥患者一般有較高的生長素缺乏癥和神經退行疾病發病率［16］。對于中樞神經型LCH患者的治療需要根據中樞神經損傷的類型、顱外LCH的出現和患者當前的情況來確定。但是，由于這方面缺乏大量的前期研究，目前沒有針對中樞神經系統性LCH的特異性治療方案。

多系統LCH多累及兩種或兩種以上的器官或系統，進一步被細分為低危險組和高危險組。低危險患者占全部多系統LCH患者的20%，而且不累及肝臟、肺臟、脾臟或造血系統等危險器官，預后良好。相反，高危險患者至少累及一種危險器官，死亡率高［17］。臨床上對多系統LCH的治療目標主要是減少死亡率以及阻止再活化和后遺癥。對應沒有累及危險器官的患者，需要阻止尿崩癥和其它后遺癥。有研究根據患者疾病程度和有無器官功能障礙進行分類，并非隨機的應用潑尼松、依托泊苷、長春新堿、6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤對其進行12個月的治療。結果顯示，長期和強化治療可能會有實質性改善［18］。1991年，組織細胞學會對多系統LCH患者進行了國際性隨機化療實驗，比較了單一用長春新堿和依托泊苷的治療效果，結果顯示兩者效果相當，在再活化率、毒性或者永久后果方面沒有差異［19］。1996～2000年的隨機試驗結果顯示，提高治療密度能夠提升早期應答率并降低死亡率［20］。日本研究多系統LCH患者5年內的存活率是94.4%，提示對應答性不好的患者進行早期搶救可以降低死亡率［21］。多系統LCH患者如果在兩個療程后無應答，那么就會有非常不好的結局。對復發患者并伴隨多處再活化的治療非常困難，目前沒有標準救治方案。克拉屈濱是一種具有抗LCH活性的核苷類似物，尤其是對于低危險患者有持久效果，但是進一步的再活化仍有發生［22-23］。TNF-a抑制劑沙利度胺在有皮膚或口腔損傷的低危險患者中有療效［24］。在高危險患者有很多干細胞移植成功案例，已經報道了少于50例的難治愈患者通過干細胞移植控制了病情，但是卻有很高的移植死亡率［25］。對于肝病或肺病末期，器官移植是一種有效的手段并且在大多數患者中效果持久，但是也有報道移植器官的患者中有LCH復發［11-26］。

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The Progress of Diagnosis and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis

YUAN Congcong CHEN Tingsang GAO Jing XING Lihua Department of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】

【中圖分類號】R733

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-9316（2015）32-0084-03

doi：10．3969/j．issn．1674-9316．2015．32．060

作者單位：450052 鄭州大學第一附屬醫院呼吸內科

通訊作者：邢麗華，E-mail：lihuaxingricu@163．com