趨化因子CXCL12/SDF-1及其受體CXCR4與系統性紅斑狼瘡的研究進展

吳曉蓓 蘇美華 馬天驕 畢黎琦

130033吉林大學中日聯誼醫院風濕免疫科1130024東北師范大學醫院2

趨化因子CXCL12/SDF-1及其受體CXCR4與系統性紅斑狼瘡的研究進展

吳曉蓓1，2蘇美華1馬天驕1畢黎琦1

130033吉林大學中日聯誼醫院風濕免疫科1
130024東北師范大學醫院2

趨化因子是一類可以使包括T、B細胞在內的多種白細胞亞群發生趨化運動的小分子細胞因子，參與多種自身免疫性疾病的發病。CXCL12是趨化因子CXC家族的成員，其與受體CXCR4結合后的生物學功能包括介導免疫炎性反應、調控造血干細胞遷移、歸巢及血管發生、惡性腫瘤的浸潤轉移等。本文重點對CXCL12及CXCR 4在自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡中的研究進展進行綜述。

系統性紅斑狼瘡；趨化因子；CXCL12；CXCR 4

趨化因子是能使細胞發生趨化運動的小分子細胞因子，對嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等多種細胞均有趨化作用。在腫瘤、自身免疫性疾病、AIDS等多種疾病中均有趨化因子及其受體的參與[1]，CXCL12/SDF-1（基質細胞衍生因子）是CXC家族成員之一，主要趨化T細胞、B細胞、前B細胞和單核細胞。此外它還能使細胞表面的整合素活化增強其黏附能力，產生趨動作用，參與T細胞的活化。CXCR4是趨化因子CXCL12的受體，表達在T細胞、B細胞、單核細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞表面。兩者結合后發揮功能，所以阻斷CXCL12/CXCR4軸能減弱系統性紅斑狼瘡（SLE）的炎癥和高免疫狀態。

SLE是一種常見的自身免疫性疾病，可多器官受累，包括皮膚、腎、腦、肺和心臟。B細胞和T細胞在SLE的免疫功能異常過程中起重要作用，并且越來越多的研究表明，趨化因子參與了SLE的發病機制[2]。

CXCL12及CXCR4在狼瘡小鼠中的研究：在不同狼瘡小鼠模型的研究中，BXSB、MRL.lpr和B6.SLE1.Yaa小鼠血液中CXCR4的水平升高，升高的CXCR4水平延長了B細胞的存活時間和其向CXCL12濃度梯度的遷移[3]。此外CXCL12 在BALB/C鼠的血清、腹股溝淋巴結和脾臟的表達水平升高。另有研究表明用CXCR4受體拮抗劑CTCE-9908治療小鼠后，小鼠的狼瘡樣特征減輕，自身抗體產生減少，腎炎減輕[4]。在NZB/W狼瘡傾向鼠的研究中，CXCL12表達水平增高，并且其可增強小鼠腹膜B1a淋巴細胞的活性，導致小鼠腎炎的發生，其表達水平與IL-10相關，并且用抗CXCL12單克隆抗體阻斷其與受體結合，可使小鼠的尿蛋白減少，死亡率減低。Wang A等人的研究也表明CXCL12參與了狼瘡鼠的腎臟損害，在 B6.SLE1.Yaa、BXSB、MRL.lpr3種鼠系的腎小球和腎小管部位高表達[3]。

CXCL12及CXCR4在SLE患者中的研究

雖然CXCL12及其受體CXCR4在狼瘡鼠模型的研究中結果是確切和一致的。但是在SLE患者的研究中卻顯示出與動物研究相矛盾的研究結果。CXCR4在狼瘡小鼠的多種白細胞亞群中是高表達的，但是在Vincent B等人的研究中卻發現CXCR4在SLE患者的白細胞表面表達減少，而且不同B細胞的表達水平也各不相同，在幼稚B細胞和抗體分泌的B細胞表面表達不足[5]。記憶CD4+T細胞在8例狼瘡患者的研究結果表明CXCR4的百分率與健康對照組比較減低。另有研究證實在SLE患者的血清中CXCL12水平顯著升高[6]，認為其表達的升高主要歸因于其參與SLE患者血管損傷的發病機制，因為CXCL12可以趨化祖細胞從骨髓向外周血轉移，參與缺血部位新生血管的形成。CXCL12在狼瘡腎炎患者的腎組織中表達升高，并且與疾病的活動性相關[7]，文中還提及B細胞表面表達的CXCR4在活動性神經精神狼瘡（NPSLE）患者高于非活動性NPSLE患者，并且在活動性NPSLE患者的腦脊液檢查中發現CXCL12表達升高，說明CXCL12/CXCR4軸可能參與了SLE患者神經精神損害的發病機制。此外，在狼瘡患者的皮膚活組織標本中，通過免疫組化染色發現CXCR4在血管周圍的炎性細胞部位高度表達，而CXCL12則表達在樹突狀細胞和內皮細胞部位。趨化實驗也證明CXCL12能夠趨化皮膚歸巢CD4+白細胞抗原陽性記憶T細胞。CXCR4在外周器官的高表達可能也進一步解釋了其在患者外周血的檢測中呈現下降趨勢或未見升高的原因，可能該受體與CXCL12結合后從外周血遷移至這些器官。

趨化因子CXCL12和CXCR4在狼瘡傾向鼠以及SLE患者血清及組織標本中的研究均說明它們參與了SLE及臟器損害的發病，尤其是在狼瘡鼠研究中用受體拮抗劑給予治療后，小鼠的腎臟損害減輕和死亡率明顯下降，也為趨化因子CXCL12受體拮抗劑治療LN提供了新的可能性。

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Research progress of chemotactic factor CXCL12/SDF-1 and its receptor CXCR4 and system ic lupus erythematosus（sle）

Wu Xiaobei1,2,Su Meihua1,Ma Tianjiao1,BiLiqi1
DepartmentofRheumatology,China-Japan Friendship HospitalAffiliated Jilin University 1300331
The HospitalofNortheastNormalUniversity 1300242

Chemokine as a kind of small cellular factorswhich canmakemany kinds of subgroup white blood cells including T and B cells to have chemotacticmovement involved in the pathogenesis of various autoimmune diseases.CXCL12 was amember of the CXC chemokines factors family and had biological functionsafter combinationwith its receptor CXCR4 includingmediated immune inflammatory response,regulating the migration of hematopoietic stem cell homing and angiogenesis,metastasis of malignant tumor,etc.This papermainly summarized the research progress ofCXCL12 and CXCR4 in autoimmune disease such as systemic lupuserythematosus（sle）.

Systemic lupuserythematosus（sle）；Chemokines；CXCL12；CXCR4

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.11.1