替羅非班在急性蛛網膜下腔出血支架輔助動脈瘤栓塞術中的應用

石堯 李貴福 朱吉祥 馬朝暉 朱文燕 羅望池 尤勁松 陳發軍510120廣東省中醫院腦病三科

替羅非班在急性蛛網膜下腔出血支架輔助動脈瘤栓塞術中的應用

石堯 李貴福 朱吉祥 馬朝暉 朱文燕 羅望池 尤勁松 陳發軍
510120廣東省中醫院腦病三科

目的：評價替羅非班在急性蛛網膜下腔出血支架輔助栓塞治療顱內動脈瘤時的效果和安全性。方法：采用支架輔助彈簧圈栓塞或單純行載瘤動脈內支架植入治療急性蛛網膜下腔出血顱內動脈瘤患者18例。在植入支架后，術中立刻使用替羅非班靜脈推注，后持續泵入24 h，逐漸過渡到常規劑量口服阿司匹林和氯吡格雷。結果：18個動脈瘤患者中，夾層動脈破裂動脈瘤4個，寬頸動脈瘤14個，共植入支架21個，術中未出現支架內血栓。有17例患者在術后24 h后成功過渡到口服抗血小板聚集藥物，在應用替羅非班期間無出血、腦動脈血栓、短暫性腦缺血發作等并發癥。結論：對急性動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者，術中使用替羅非班對支架輔助栓塞顱內動脈瘤的患者，較為安全有效。

替羅非班；支架輔助栓塞；急性動脈瘤性蛛網膜下腔出血

急性蛛網膜下腔出血患者，在行顱內動脈瘤栓塞時，部分動脈瘤為寬頸或夾層動脈瘤，單純彈簧圈栓塞難以達到栓塞效果，而當支架輔助彈簧圈栓塞顱內動脈瘤時，常規的情況下要求行抗血小板聚集治療，考慮到提前口服抗血小板聚集藥物可能增加患者出血的風險，及口服抗血小板藥物起效時間及胃腸吸收能力，為臨床工作帶來諸多矛盾。替羅非班起效快、半衰期短，它是一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥。能有效地抑制血小板聚集，為急診手術的抗血小板聚集治療增加了新的選擇。我們應用了替羅非班在行支架輔助栓塞治療的急性蛛網膜下腔出血伴有顱內寬頸或夾層動脈瘤的18例患者中，現將應用替羅非班的經驗以及應用的結果報告如下。

資料與方法

2014年1-12月收治顱內寬頸動脈瘤患者18例，男7例，女11例；年齡39～78歲，平均（57±10）歲。動脈瘤患者均以蛛網膜下腔出血起病，Hunt-Hess分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級5例，Ⅲ級10例。

納入標準與排除標準：本組所接受治療的患者均為急性蛛網膜下腔出血患者，顱內寬頸或夾層動脈瘤患者在術中決定需應用支架輔助栓塞，無明顯腎功能不全；血小板計數＞70×109/L。排除其他臟器近期出血的患者。

動脈瘤的影像學特點：頸內動脈海綿竇段動脈瘤2個，眼段動脈瘤3個，后交通動脈動脈瘤7個，床突段動脈瘤3個，后循環動脈瘤的部位：椎動脈V4段動脈瘤3個。其中夾層動脈瘤4例，寬頸囊狀動脈瘤14例。

介入治療及替羅非班應用的方法：所有的患者均經股動脈入路實施栓塞治療，采用的方法是Seldinger穿刺技術，在栓塞前均行氣管插管麻醉。栓塞術中全身肝素化，在支架輔助下，采用彈簧圈栓塞40個動脈瘤，對栓塞的40個動脈瘤其中的6個動脈瘤單純行載瘤動脈內支架置入。支架包括S01itaire、LE0、Enterprise。成功置入支架后靜脈推注替羅非班負荷量10～15mL（根據體重計量），3min內推注完畢，然后開始持續泵入替羅非班6～8mL/h。拔除股動脈鞘后，全部采用血管縫合器止血，術后繼續靜脈泵入替羅非班，6～8mL/h持續24 h，停用替羅非班前6 h開始服用阿司匹林100mg和氯吡格雷75mg，1次/d，后繼續服用阿司匹林、氯吡格雷至少12周。

結果

18個動脈瘤共置入支架21個，其中Solitaire 5個，LE0 4個，Enterprise 12個。動脈瘤栓塞情況：完全栓塞14例，次全栓塞3例，部分栓塞1例。

靜脈使用替羅非班后的情況：術中未出現支架內血栓、動脈瘤破裂等情況，除1例夾層動脈瘤患者發生梗死、再出血情況，余17例患者均成功過渡到口服抗血小板聚集藥物治療在術后的24 h。在替羅非班使用期間無出血及腦動脈血栓、短暫性腦缺血發作等并發癥出現。

隨訪情況：18例患者得到臨床隨訪，平均（8±4）個月。1例左側椎動脈夾層動脈瘤患者在術后4 d后因腦出血、腦疝死亡。DSA隨訪13例，CTA隨訪4例。動脈瘤均無復發，支架未見狹窄、移位，輕度偏癱2例，死亡1例，余15例均無神經功能缺損。

討論

隨著球囊及支架材料的廣泛應用，顱內動脈瘤栓塞技術已多樣化，支架輔助栓塞動脈瘤應用得越來越多，尤其應用于寬頸動脈瘤及夾層動脈瘤中，但支架植入會帶來一些問題，如抗血小板聚集、出血傾向、抗血小板聚集不足還有血栓的形成，在術前服用抗血小板聚集藥物的時間里，會增加動脈瘤再出血的風險等，對于未破裂動脈瘤此類的患者，阿司匹林和氯吡格雷藥物多在術前3天開始被給予；而對患者伴破裂動脈瘤，負荷量的阿司匹林和氯吡格雷多在置入支架前6 h或術中鼻飼被給予，但大部分的急性蛛網膜下腔出血動脈瘤栓塞手術為急診手術，不能確認是否需要行支架輔助栓塞治療，故是否需要行支架輔助栓塞治療通常是要在急診術過程當中臨時決定。對于患者術前服用抗血小板聚集藥物治療，我們常會擔心患者的出血情況會加重，這種情況會出現于動脈瘤在栓塞前或術中破裂；對于術中鼻飼負荷量抗血小板聚集藥物的患者，部分因胃腸蠕動慢，藥物吸收不好，或不能保證藥物被良好吸收并達到一定的藥物濃度，術中支架植入后易發生血栓事件。因此，口服抗血小板聚集藥物在支架輔助栓塞動脈瘤手術中具有一定的局限性的，尤其是對于急性蛛網膜下腔出血手術的患者。

在動脈瘤栓塞的過程中，血栓事件的發生并不罕見，根據Workman等的統計［1］，血栓在支架及彈簧圈表面形成的概率是7％。替羅非班對血小板Ⅱb/Ⅲa受體具有高度的選擇性和特異性，它能阻止血小板Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結合，從而抑制血小板聚集，究其原因是因為替羅非班是一種非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。替羅非班起效快，在給藥5min后對血小板的抑制作用可以達到96％［2］。而且停藥后約3 h血小板功能基本恢復，避免了口服抗血小板聚集藥物的一些缺點。Bird等研究提示替羅非班可抑制94％的血小板聚集［3］，停止輸注后30～90min，其抗血小板聚集作用很快逆轉，表明替羅非班對血小板無長期作用。

在冠狀動脈介入診療方面，替羅非班已經得到了廣泛的應用，目前其已逐漸被應用于神經介入方面，替羅非班作為動脈內超選擇溶栓及機械取栓的輔助治療用于急性腦缺血疾病。目前在動脈瘤栓塞中應用越來越多，國內外均有報道。田岸紅等［4］報道動脈灌注鹽酸替羅非班處理顱內動脈瘤栓塞術中的急性血栓栓塞，取得良好療效。Kang等在24例顱內動脈瘤栓塞中應用替羅非班動脈處理血栓［5］，血管再通，無出血并發癥。也有在急性蛛網膜下腔出血支架輔助動脈瘤栓塞中出現急性血栓，使用替羅非班溶栓的報道［6，7］，結果顯示患者預后良好，未見增加顱內出血風險。根據我們組患者在出血急性期使用替羅非班的情況，本組18例患者應用替羅非班顯示了較理想的效果，除1例再出血死亡外，余病例都能過渡到口服抗血小板聚集藥物階段，提示替羅非班在對急性蛛網膜下腔出血患者行動脈瘤支架輔助栓塞術中應用的有效性和可行性。本組有1例椎動脈遠端夾層出血患者，在停用替羅非班改為口服阿司匹林、波立維32 h后出現肢體乏力，復查頭顱MR提示左側延髓及小腦點狀腦梗死，繼續予以替羅非班8mL/h泵入后癥狀明顯好轉，使用24 h泵入后停用，繼續服用口服抗血小板藥物，患者于停用替羅非班1 d后突發意識不清，復查頭顱CT提示腦出血、梗阻性腦積水，最后患者死亡。另1例頸動脈床突上段夾層動脈瘤患者，停用替羅非班8 d后再次蛛網膜下腔出血，復查造影見夾層動脈瘤較前稍有增大，再次予以雙支架疊加置于夾層處，后未再出血。動脈瘤是否處于出血的急性期，是否應用抗栓藥物，其中包括抗血小板聚集藥物或者抗凝藥物，以及動脈瘤的不全栓塞等這些情況均與動脈瘤栓塞后再出血的原因具有相關性。動脈瘤內的血栓有可能被溶解從而會造成動脈瘤的再破裂，在應用抗血栓藥物的情況下。該例患者尚且處于動脈瘤破裂的急性期，并且未出現完全致密栓塞動脈瘤的情況；術后繼續應用替羅非班，考慮疊加使用抗血小板藥物，這些因素均可能會導致動脈瘤內血栓難以形成，引起再出血，后1例患者因停用替羅非班超過1周，發生再出血與藥物無關，考慮夾層動脈瘤未致密填塞而再次出血，后予以多支架覆蓋后未見出血事件。有較多研究顯示［8，9］，替羅非班雖然具有良好的安全性，但本組患者仍然提示我們在應用替羅非班作用于夾層動脈瘤蛛網膜下腔出血急性期的患者時，應該給予足夠充分的重視。

針對栓塞時的動脈瘤，我們認為，當動脈瘤發生術中破裂或處于出血的急性期，對于動脈瘤的栓塞應盡量達到完全與致密，如果置入了支架，可以為術后的抗血小板聚集治療創造條件。另外，判斷患者有無出血傾向，不僅僅要通過嚴密的臨床觀察，同時也應當進行監測，通過建立完善的實驗室檢查方案來進行，比如患者的凝血功能、血常規、血小板聚集率等的檢測。特別是對于凝血功能，也應在用藥的過程中進行監測。此外，目前采用的替羅非班的劑量治療方案在神經介入術中的應用，是參考了有關冠狀動脈血栓處理的情況而制定的。根據藥品說明書的提示，用于冠脈支架成形術時，替羅非班起始推注劑量10μg/kg，3min內推注完畢，繼續以0.15μg/（kg·min）的速率維持滴注，腎功能不全者需調整劑量。該用藥方案相比冠脈用藥減少了劑量，但缺乏特異的實驗室監測證據，故尚需進一步探討。

該研究結果提示，替羅非班應用于動脈瘤性急性蛛網膜下腔出血患者，需支架輔助栓塞動脈瘤時，較便捷，它具有良好的效果，同時具備了很好的可行性，可以作為動脈瘤性急性蛛網膜下腔出血患者，需支架輔助栓塞動脈瘤治療時抗血小板聚集用藥的補充措施。但由于樣本量少，僅為病例回顧性研究，資料僅來源于一家醫院，收集的病例數較少，所以結果難免有局限性。出血急性期動脈瘤患者使用后再出血等風險仍需要進行全面的評估。需采用更多的實驗室監測方法，進行更多病例的研究，將有助于進一步評價其安全性及采取更嚴謹的使用方法。

［1］Workman MJ,CloftHJ,Tong FC,etal.Thrombus formation at the neck of cerebral aneurysms during treatment with Guglielmi detachable coils［J］.Am JNeuroradiol,2002,23： 1568-1576.

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［9］Acar G,Stikmen G,Nacar AB,et al.Eficient tirofiban infusion resulting in resolution of intracoronary thrombus［J］.Turk Kardiyol Dern Ars,2008,36：197.

The app lication of tirofiban in patients w ith acute subarachnoid hemorrhage treated by stent assisted aneurysm embolization

ShiYao,LiGuifu,Zhu Jixiang,Ma Zhaohui,ZhuWenyan,LuoWangchi,You Jinsong,Chen Fajun
The Third DepartmentofEncephalopathy,TraditionalChinese MedicalHospitalofGuangdong Province 510120

Objective：To evaluate the effect and safety of tirofiban in the application of patients with acute subarachnoid hemorrhage treated by stent assisted aneurysm embolization.Methods：18 patients with acute subarachnoid hemorrhage who treated with stent assisted coil embolization or simple stenting of intracranial aneurysms were selected,after the implantation, during the procedure,tirofiban was injected intravenously immediately,then continuous pump for 24 hours,gradual transition to conventional doses of aspirin and clopidogrel.Results：Among patients 18 patients with aneurysms,4 with ruptured dissecting aneurysms,and wide carotid aneurysms in 14 patients,total stent 21,intraoperative stent thrombosis did not occur.There were 17 patients who had successfully transitional to oral anti platelet aggregation agents after 24 h of operation,there were no complications such as bleeding,cerebral arterial thrombosis and transient ischemic attack during the application of tirofiban. Conclusion：In patientswith acute aneurysm subarachnoid hemorrhage,intraoperative use tirofiban for patientswith stentassisted embolization of intracranialaneurysms is relatively safe and effective.

Tirofiban；Stentassisted embolization；Acute aneurysm subarachnoid hemorrhage

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.23.9