中藥注射劑不良反應的現狀、影響因素及預防

趙迪

陜西省核工業二一五醫院藥劑科，陜西咸陽 712000

中藥注射劑是將中藥通過提取、純化等工藝方式制作成為藥物溶液、乳狀液及臨用前配成溶液的無菌粉末或濃縮液的制劑[1]。在我國國家質量標準名錄中的中藥注射劑有109種，包括單味藥59種，復方中藥50種，應用范圍主要包含清熱解毒、抗腫瘤、活血化瘀以及清熱解毒等方面改變傳統中藥的給藥方式，提升中藥的生物利用度，起效迅速，臨床療效顯著。但隨中藥注射劑的廣泛使用，中藥注射劑不良反應發生率逐漸增加[2]，導致醫學界以及社會對中藥注射劑產生質疑，本文主要對中藥注射劑不良反應發生現狀、影響因素進行綜述，提出有效預防措施。

1 不良反應現狀

在2001—2003年期間，我國中藥藥物臨床使用的不良反應發生病例中，中藥注射劑占77%，2007年調查發現這一比例提升到82%，2012年的研究報告顯示，中藥注射劑不良反應發生率進一步提高[3]。2004年數據顯示，葛根素注射液導致18例患者出現急性血管內溶血情況[4]。2006年報道稱因使用魚腥草注射劑出現不良反應[5]，導致10多位患者出現死亡，藥品管理部門下發禁止魚腥草注射劑使用的通知。2008年，刺五加、茵梔黃等注射液使用導致患者出現嚴重不良反應，甚至有患者出現死亡[6]，2012年，國家藥物監督管理部門公布，將十幾種中藥注射劑取消其生產許可[7]，其中就包括穿山龍注射液、肝凈注射液、烏頭注射液等。中藥注射液引起的不良反應主要包括以下幾項內容。

1.1 中藥注射劑不良反應類型

中藥注射劑產生的臨床不良反應具有多發性特點，且在多個器官、系統中普遍存在，反應形式也呈現多樣性，藥品不同劑型和生產批次產生的不良反應發生率存在明顯差異，不良反應的發生具不確定性等特點。中藥注射劑不良反應主要涉及多個系統損傷以及過敏反應等。1.1.1過敏反應 過敏反應的主要臨床反應涉及到皮膚以及全身性癥狀，常見有瘙癢、皮疹、蕁麻疹、皮炎、潰瘍，全身性反應甚至出現發熱、寒顫以及過敏性休克等。有研究報道稱清開靈注射液中內含的板藍根、金銀花等藥材可能導致機體出現過敏反應，與活性成分、雜質以及各成分間相互作用關系存在相關性，如藥材中存在多種多糖、蛋白、多肽等成分，具有免疫原性，導致免疫反應產生[8]。

1.1.2 多器官系統損傷 中藥注射劑對呼吸系統損傷主要導致患者出現哮喘發作、急性肺水腫，甚至出現呼吸衰竭等。中藥注射劑不良反應發生率最高的疾病即為呼吸系統損傷，尤其在老年患者中，其基礎代謝較差，免疫力下降，極易導致患者出現呼吸損傷。中藥注射液的常見不良反應還包括損傷消化系統，變現為患者多存在惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應，嚴重者存在消化道出血等。研究報道稱參芪注射液的長期毒性試驗結果表明，中高劑量藥物實驗表明動物出現嚴重肝損害[9]。中藥注射劑還可能造成患者出現心血管循環系統損害，臨床上表現為心衰、心律失常、房顫，甚至出現休克。報道稱用于降低血液黏稠性的舒血寧注射液，存在心血管系統不良反應的比例為20%[10]。此外，中藥注射液還可以造成泌尿系統、神經系統損害，還可能導致血液系統損傷，使患者出現溶血現象。

2 影響因素

中藥注射劑不良反應種類較多，能夠導致用藥出現不良反應的原因也存在多樣性，大致可以從藥物來源及其成分、制劑過程以及使用過程等方面展開，具體分析其影響因素內容如下。

2.1 藥物成分因素

2.1.1 藥物成分的復雜多樣性 由于中藥注射劑常由多種藥材組成，且中藥成分本身也具有復雜多樣性，導致臨床上對藥物主要成分及其可能存在的不良反應難以有效估計。研究顯示在20種研究中藥注射劑中，有10種以上藥物具有2種以上藥材提煉獲得，一種藥物中存在成百上千種成分[11]。且藥材原料的采摘時間、氣候狀況等原因對藥物質量也存在顯著影響，因此藥物易出現安全性隱患。在中藥材中存在多種多糖、多肽以及蛋白質等大分子，藥物制備過程中無法有效清除，留存在藥物中成為潛在抗原，一旦條件允許，可能導致機體出現過敏反應。

2.1.2 藥物活性成分的穩定性 中藥注射劑的藥物活性成分穩定性主要受物理化學影響，具體表現為光照、溫度、空氣以及水分影響，也跟藥品包裝材料存在密切關系。在上述一個或者幾個因素作用下，藥物活性成分都出現縮合、氧化、水解等反應，最終導致活性成分變質，引發過敏等不良反應。研究表明止喘靈注射液的苦杏仁這一成分，在一定條件下產生氫氰酸，結合機體內三價鐵，阻止胞內氧化反應，產生不良反應，包括頭暈頭痛、惡心嘔吐等表現[12]。研究發現丹參酮磺酸鈉注射液出現不良反應主要是貯存時間較長，導致藥物出現沉淀，沉淀中產生的微粒導致患者出現過敏反應。

2.2 藥品制備過程因素

2.2.1 制劑工藝現階段 由于中藥制作工藝往往較低，且缺乏有效的行業標準，難以對制藥工藝過程的質量進行有效控制，導致中藥注射液制備過程中導致質量有波動性，導致藥物毒性以及有效成分比例存在差異，對藥物臨床療效和不良反應發生率產生影響。有研究對12個不同廠家生產的雙黃連注射劑進行研究，藥物主要成分的綠原酸、連翹苷在不同廠家、批次間含量差距較大，且由廠家制備過程藥物成分的鞣質、蛋白質無法完全去除，患者易出現不良反應[13]。有研究發現，采用超濾技術對藥物成分進行純化，將過敏性物質以及熱原等物質進行去除，提高安全性，保證中藥注射劑質量具有可控性，保障用藥安全[14]。

2.2.2 添加劑 在生產制備中藥注射劑過程中，需要對藥物主要成分進行分析純化，使得藥物有效成分具有較高穩定性和較強溶解性，因此，在中藥注射劑藥物中，需要在藥劑過程中添加pH調節劑、穩定劑、著色劑、滲透壓調節劑等添加劑。目前，藥劑上常添加的輔料主要有聚醚188、聚氧乙烯蓖麻油、羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、吐溫-80等。有研究報道稱，添加劑是導致中藥注射劑出現不良反應等安全隱患的主要因素[15]。添加各種濃度的吐溫-80添加劑中藥注射劑誘導炎癥介質，導致機體內出現過敏反應、肝毒性、溶血性、血管刺激性等反應。β-環糊精的中藥注射劑可能導致機體出現溶血性、腎毒性。此外，其他添加劑如pH調節劑枸櫞酸與患者血液中鈣離子結合，生成枸櫞酸鈣，降低血鈣濃度，最終出現抗凝作用。

2.3 使用過程因素

2.3.1 輸液劑基質 由于中藥注射劑藥物成分較為復雜，活性成分在不同成分中的穩定性存在差異，在不同輸液基質進行藥物溶解時可能出現渾濁、微粒等現象，導致患者出現不良反應，為減少藥物不良反應發生率，在選擇藥物輸液基質時，需要根據藥物理化性質進行。常見輸液劑基質有葡萄糖溶液5%，10%兩種濃度以及0.9%氯化鈉溶液等。氯化鈉極性較強，因此對藥劑離子、pH以及鹽析作用時，導致藥物出現不良反應。有相關研究[16]結果顯示上述藥物若以氯化鈉作為輸液基質，輸液時會產生10～25μm范圍內的不溶性微粒，沉淀在毛細血管時產生血管栓塞、靜脈炎、過敏等不良反應。

2.3.2 配伍因素 在國家質量標準管理名錄中有109種中藥注射劑，其中有50種復方制劑，多種藥物存在3種以上原料，如清熱解毒注射液有原料藥12種。由于藥物主要成分的復雜性，導致在使用中藥注射劑時，需要明確其主要成分，一旦其不遵循中醫配伍原則，與其他藥物進行配伍使用，易導致藥物穩定性受到影響，出現沉淀、渾濁、變色、氣泡等現象，藥物臨床療效也隨之出現折扣等情況，提高患者不良反應發生率。如抗菌藥與莪術油葡萄糖注射液配伍使用后導致藥物穩定性差。穿琥寧與抗菌藥合用導致渾濁、沉淀。在一份研究報道中，研究結果表明[17]，在對189例中藥注射劑不良反應報告進行分析可知，單用藥不良反應發生率為15.87%，其余均為兩種以上聯合用藥不良反應。因此，在不明確藥效基礎時，不能對藥物進行配伍使用，建議盡量避免。此外，需要對中藥注射劑使用過程中明確溶媒、調劑時間、用藥時間間隔等問題進行考慮。

2.3.3 其他因素 由于中藥注射劑的使用需要參考中醫藥理論，因此在藥物使用時需要遵循辨證論治原則。有研究發現在對100例患者進行清開靈注射液不良反應情況調查發現，僅30例符合相關臨床用藥適應證[18]。由于部分醫務人員對發熱患者開清開靈，導致不必要不良反應發生率提高。高血壓患者使用參麥注射液，易導致患者出現心律不齊、血壓升高等不良反應。因此，在中藥注射液使用過程中，需要對中藥西藥化使用情況進行限制，防止違背中醫辨證論治原則的用藥情況，減輕不良反應發生率。需要注意的是在中藥注射劑使用過程中，存在誤用、濫用情況，無法對個體差異進行觀察后進行用藥，導致用藥具有盲目性。有巢式病例對照研究結果發現痰清熱注射液引起靜脈炎危險因素不良反應與藥物輸注時間、針具留置時間存在相關性。因此，在醫務工作者進行臨床診斷、治療過程中，需要積極倡導個體化治療，醫生在對患者個體因素，包括年齡、性別、過敏史、病史以及用藥史等方面進行充分考慮基礎上訂制患者的個體化治療方案，同時明確藥物給藥途徑，掌握正確的療程長短、用量多少，明確藥物配伍情況。患者本身需要具備自我防范意識，提供準確過敏史，在輸液過程中遵守醫囑，不亂改藥物滴速等。

3 中藥注射劑不良反應的預防措施

通過上述總結可知，要控制中藥注射劑不良反應發生率，需要從各個方面對藥物質量以及使用情況進行注意。首先，需要嚴格控制中藥注射劑質量，明確中藥注射劑藥材來源、采摘時間等，控制藥物成分配方。選擇更高科技條件對生產中藥注射劑進行提純，降低無效、有害成分以及雜質存留量，從而保證藥物安全性，減少藥物毒性。其次，在生產過程中，明確中藥注射劑在臨床上的使用情況，還需要對中藥注射劑行業質量標準進行進一步明確，進行藥物分子學研究，減少藥物毒性，提高注射劑的穩定性，從而提高中藥注射劑安全性。此外，需要考慮老人、婦女和兒童等特殊人群，根據上述人群的生理、機體狀況以及藥物敏感性進行用藥建議。在使用過程中，明確操作規范進行，適應證人群謹慎使用，不宜注射中藥注射劑人群禁止使用。一旦由于不同藥物的配伍以及輸液基質等情況導致藥物出現沉淀、渾濁、變色情況，立即停藥，加強觀察，保證患者用藥安全，減輕不良反應。

[1]亞莉,范慶國.中藥注射劑臨床不良反應分析及合理用藥建議[J].亞太傳統醫藥,2015（2）:132-133.

[2]尚亞莉,范慶國.中藥注射劑臨床不良反應分析及合理用藥建議[J].亞太傳統醫藥,2015（2）:132-133.

[3]陳潔.我院14例中藥注射劑不良反應探析[J].遼寧中醫藥大學學報,2015（2）:167-169.

[4]梁慧慧,陳昕怡,錢江輝,等.注射劑中不溶性微粒的測定及其對微循環功能的影響[J].中國藥房,2015（10）:1369-1372.

[5]田磊,張小萍,譚喜瑩,等.住院患者使用中藥注射劑的合理性評價方法研究[J].中國繼續醫學教育,2015（7）:248-249.

[6]王雪雅,王靜.我院76例中藥不良反應報告分析[J].內蒙古中醫藥,2015（2）:113-114.

[7]黃和平,黃紅梅.丹參川芎嗪注射液致過敏性休克1例[J].中國藥師,2015（4）:630-631.

[8]隋洪飛,陳正.2010—2014年天津中醫藥大學附屬第二醫院中藥注射劑的使用情況分析[J].現代藥物與臨床,2015（4）:455-460.

[9]黎艷東.中藥注射劑的不良反應分析[J].中國醫藥指南,2015（8）:199-200.

[10]余小雁,林羽慧,吳玉秀,等.清開靈注射液類過敏反應應急檢驗方法探討[J].北方藥學,2015（3）:121-122.

[11]楊曉虹,顏碧楊,林妙承.兒科中藥注射劑應用中藥物不良反應相關因素探討[J].北方藥學,2015（3）:151-153.

[12]黎家宏,譚綺嘉.9例炎琥寧注射液不良反應及相關因素分析[J].北方藥學,2015（3）:175-176.

[13]盧恒清,于棟偉,徐誠誠.活血化瘀中藥注射劑合理用藥及其藥物經濟學的分析[J].抗感染藥學,2015（1）:88-93.

[14]梁新麗,趙國巍,劉紅寧,等.靜脈注射用載藥脂肪乳的應用及研究近況[J].世界中醫藥,2015（3）:327-330.

[15]王笛,張杰,嚴丹,等.全國參保住院患者中藥注射劑臨床使用現狀分析[J].中國藥房,2015（8）:1015-1017.

[16]蔣長青,范開華,蔣燕.我院2013年6月—2014年6月肺癌住院患者使用中藥注射劑的合理性分析[J].中國藥房,2015（8）:1024-1027.

[17]陳永榮,吳亮,徐迎春.我院中藥注射劑處方及病歷點評與分析[J].中國藥房,2015（8）:1027-1029.

[18]邵艷.我院熱毒寧注射液致不良反應65例分析[J].中國藥房,2015（8）:1096-1098.