耐萬古霉素腸球菌感染流行病學多中心研究

李六億，陳美戀，吳安華，胡必杰，徐英春，張秀月，侯鐵英，宗志勇，李衛光，楊 懷，楊 蕓0，劉運喜，文建國，陸 群，賈會學

（1北京大學第一醫院，北京 100034；2中南大學湘雅醫院，湖南 長沙 410008；3復旦大學附屬中山醫院 上海 200032；4北京協和醫院，北京 100032；5中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧 沈陽 110004；6廣東省人民醫院，廣東 廣州 510008；7四川大學華西醫院，四川 成都 610041；8山東省立醫院，山東 濟南 250021；9貴州省人民醫院，貴州 貴陽 550002；10山西醫學科學院山西大醫院，山西 太原 030001；11解放軍總醫院，北京 100853；12鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052；13浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江 杭州 310009）

近年來，細菌耐藥性不斷增強，多重耐藥菌感染日趨嚴重，危及醫療質量和患者安全。而重癥監護病房（intensive care unit，ICU）是多重耐藥菌感染發生的主要場所之一，其發生率高于普通病房［1］。耐萬古霉素腸球菌（vancomycin－resistant Enterococcus，VRE）作為常見多重耐藥菌之一，給臨床用藥帶來極大壓力和挑戰。為了解我國綜合醫院VRE感染特點，本研究采用多中心研究，于2013年10月—2014年9月對全國12省46所醫院ICU住院患者的VRE感染情況進行流行病調查，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 調查對象 選擇醫院感染管理工作基礎好、參與熱情高、微生物檢測能力強、地域代表性好（覆蓋東北、華北、華東、華中、西南、華南6個地區）的12個省及直轄市46所綜合醫院，其中三級甲等41所、三級乙等4所、二級甲等1所。對2013年10月—2014年9月入住上述46所綜合醫院ICU的患者進行調查。

1.2 調查方法 經統一培訓的醫院感染管理專職人員主動監測，每日查看患者病歷系統，與臨床醫生／護士溝通，對可疑感染患者，督促臨床進行標本采集與細菌培養；及時獲取實驗室信息系統病原體檢測及抗菌藥物敏感試驗結果，對細菌培養陽性患者進行調查，與臨床主管醫生討論，明確其感染診斷，按照統一表格填寫感染部位、感染類別、標本類型等；每日統計ICU在院患者人數、新入住患者人數。

1.3 判定方法

1.3.1 病原體檢測 采用API鑒定系統或自動化細菌鑒定儀（如Phoenix 100、VITEK等）進行細菌鑒定，鑒定至種。

1.3.2 藥敏試驗 采用K－B紙片擴散法或自動化儀器微量肉湯稀釋法測定腸球菌對萬古霉素的敏感性，結果判斷采用美國臨床實驗室標準化協會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2013年標準，質控菌株為糞腸球菌ATCC 29212。

1.3.3 診斷標準 感染部位標本病原體檢測為腸球菌，藥敏結果顯示對萬古霉素耐藥，即判斷為VRE，依據衛生部2001年的《醫院感染診斷標準（試行）》確定為醫院發病的感染（HOI）、社區發病的感染（COI）。

1.4 計算指標 VRE檢出率＝（VRE菌株數／調查期間的腸球菌菌株數）×100%；VRE HOI發病率＝（VRE HOI例次數／調查期間入院患者數）×1 000‰；VRE COI發病率＝（VRE COI例次數／調查期間入院患者數）×1 000‰；VRE HOI日發病率＝（VRE HOI例次數／調查期間住院總日數）×1 000‰；VRE社區定植率＝（VRE社區定植例次數／調查期間入院患者數）×1 000‰；VRE醫院定植率＝（VRE醫院定植例次數／調查期間入院患者數）×1 000‰。

1.5 質量控制 調查前，各醫院通過嚴格培訓，統一調查方法及診斷標準，并制成文檔；實施時，通過公共郵箱、QQ群等形式對調查醫院提出的問題進行分類整理，并統一標準及時解答；設立數據審核人員，每月對上報數據進行數值檢查和邏輯檢錯，對發現的問題及時整理并反饋；各省負責人對本省醫院的調查工作進行監管，促進反饋與質量改進。

1.6 統計分析 應用Epidata 3.1和Excel 2010進行資料錄入，SPSS 18.0和STATA 9.0進行統計分析，計量資料采用均值±標準差、計數資料采用構成比描述。各組檢出率、發病率比較采用χ2檢驗，日發病率應用STATA 9.0進行發病密度比較，P≤0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 2013年12月—2014年9月，共46所醫院58個ICU報告VRE監測數據，其中東北（遼寧）、華北（北京、山西）、華東（山東、江蘇、浙江）、華中（河南、湖南）、西南（貴州、四川、重慶）、華南（廣東）6個地區分別有2、12、12、9、6、5所醫院。ICU類型以綜合ICU為主，占62.07%（36個），其次為呼吸ICU（占8.62%，5個），內科ICU（占6.90%，4個），外科和急診ICU（占 10.34%，各3個），其他ICU（包括神經外科2個，新生兒、兒科、感染科、心內科、心外科各1個）。

2.2 VRE檢出及感染情況 共調查33 443例ICU住院患者，住院總日數為298 007 d，檢出感染／定植腸球菌936株，VRE 36株，VRE檢出率3.85%。VRE HOI 26例次，VRE HOI發病率0.78‰，VRE HOI日發病率 0.09‰。VRE COI 9例次，VRE COI發病率0.27‰，VRE社區定植1例次，VRE社區定植率0.03‰。

2.3 VRE檢出特點分析

2.3.1 不同地區VRE檢出情況 不同地區VRE檢出率不同（0.00%～9.74%），總體比較，差異有統計學意義（χ2＝27.331，P＜0.001），其中西南地區VRE檢出率最高，為9.74%。見表1。

表1 不同地區VRE檢出情況Table 1 Isolation of VRE in different regions

2.3.2 不同類型ICU VRE檢出情況 不同類型ICU VRE檢出率比較，差異有統計學意義（χ2＝31.446，P＜0.001），其中綜合、呼吸、外科和內科ICU檢出VRE，以呼吸ICU VRE檢出率最高，為20.00%。見表2。

表2 不同類型ICU VRE檢出情況Table 2 Isolation of VRE in different types of ICUs

2.3.3 不同季度VRE檢出情況 不同季度VRE檢出率為3.45%～3.93%，以2014年第2季度VRE檢出率最高，但各季度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 VRE感染特點

2.4.1 VRE感染標本來源及部位分布 35例次VRE感染菌株的標本來源以尿為主（占42.86%），其次為血（占31.43%），痰標本（占11.43%），其他無菌標本（包括腹腔積液、其他漿膜液）占8.57%，其他標本（占5.71%）。VRE感染部位以泌尿道（45.71%）為主，其中導尿管相關尿路感染（CAUTI）10例次，其他泌尿道感染6例次，分別占28.57%、17.14%；VRE醫院感染部位也以泌尿道（50.00%）為主，其中CAUTI 10例次，其他泌尿道感染3例次，分別占38.46%和11.54%。VRE社區感染部位以泌尿道和下呼吸道為主，各占33.33%。見表3。

2.4.2 不同地區VRE感染特點 不同地區VRE HOI發病率為0.00‰～3.68‰，各地區比較，差異有統計學意義（χ2＝53.157，P＜0.001）；VRE HOI日發病率為0.00‰～0.35‰，各地區比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中西南地區的VRE HOI發病率、HOI日發病率最高，分別為3.68‰、0.35‰。VRE COI發病率為0.00‰～1.89‰，各地區比較，差異有統計學意義（χ2＝20.212，P＝0.001），以東北地區最高。見表4。

表3 VRE感染部位分布（例，構成比）Table 3 Distribution of VRE infection sites（No.of cases，constituent ratio）

表4 不同地區VRE感染情況分析Table 4 VRE infection in different regions

2.4.3 不同類型ICU VRE感染特點 不同類型ICU VRE HOI發病率比較，差異有統計學意義（χ2＝57.241，P＜0.001），其中綜合、呼吸和外科ICU發生VRE HOI，呼吸ICU VRE的 HOI發病率（8.04‰）和醫 院 感染 日 發 病 率 （0.47‰）最 高。VRE COI發病率比較，差異有統計學（χ2＝33.906，P＜0.001），其中綜合、呼吸、內科ICU發生COI，以呼吸ICU最高，為2.68‰。詳見表5。

表5 不同類型ICU VRE感染情況Table 5 VRE infection in different types of ICUs

2.4.4 不同季度VRE感染情況 不同季度VRE HOI發病率和HOI日發病率均以2014年第2季度最高，分別為1.06‰、0.12‰；VRE COI發病率以2014年第1季度最高，為0.52‰。詳見表6。

表6 不同季度VRE感染情況分析Table 6 VRE infection in different quarters

3 討論

腸球菌是醫院感染重要的條件致病菌，可引起全身系統感染，重者可導致敗血癥，感染患者病死率極高。VRE作為超級細菌的重要一員，一直都是臨床關注的重點，VRE感染患者治療困難，預防與控制措施的落實對感染防控至關重要［2］。本研究按照統一的調查方法和診斷標準進行多中心研究，對了解國內VRE感染情況，為進一步科學防控提供依據和借鑒具有重要的意義。

研究顯示，2013年10月—2014年9月46所綜合醫院ICU VRE檢出率為3.85%，與2011年中國細菌耐藥監測網（CHINET）［3］腸球菌耐藥性監測的3.7%基本一致，略高于尹麗娟等［4］調查的數據（屎腸球菌、糞腸球菌對萬古霉素的耐藥率分別為2.27%、3.09%），略低于趙春江等［5］12所教學醫院2010年 VRE 檢出水平（4.9%），遠低于美國《2013年耐藥菌報告》［6］腸球菌感染中VRE檢出水平（30.30%），說明我國VRE檢出率整體上處于較低水平。不同地區VRE檢出率存在差異，以西南地區檢出率最高（9.74%），其中廣東、貴州、河南、山東、浙江省未檢出VRE，徐建成等［7］對白求恩第一醫院2003—2012年連續8年的監測數據顯示未出現對萬古霉素耐藥的腸球菌菌株。盡管各地區醫院納入不均衡，但能夠一定程度上說明國內VRE檢出水平參差不齊，仍有進步的空間。不同類型ICU中，以呼吸ICU的檢出率最高（8.04‰），可能原因是該ICU呼吸道感染高發，抗菌藥物應用現象普遍，導致耐藥風險的增加。不同季度VRE檢出率為3.45%～3.93%，但各季度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明VRE檢出無季節性變化趨勢，也可能是由于項目推進時間相對較短，難以體現時間的差異性。

研究期間共發生VRE感染35例次，其中HOI 26例次，VRE HOI發病率為0.78‰，VRE HOI日發病率為0.09‰，低于德國2011年監測的日發病率水平（0.8‰）［8］。VRE 感染標本以尿為主（占42.86%），高于國內同類研究的32.9%［9］，說明本項目醫院泌尿道感染的診斷主要依靠泌尿道標本的培養，而血和無菌標本的送檢有待進一步提高，以利于提高感染判定的準確性。VRE感染部位以泌尿道為主，可能與腸球菌屬通常定植于人體腸道和女性泌尿生殖系統中有關。不同地區的VRE感染發病率存在差異，HOI發病率和日發病率均以西南地區最高（分別為3.68‰、0.35‰），COI發病率以東北地區最高，但結果可能受到醫院納入的非隨機性，ICU納入數量不均衡，不同省份數據上報質量存在差異等因素的影響。各類ICU中，呼吸ICU的VRE HOI發病率、日發病率、COI發病率高于其他ICU（P＜0.05），可能與我國呼吸道感染常見，抗菌藥物使用時間較長，抗菌藥物不合理使用現象普遍，呼吸ICU內患者呼吸機使用比例較高且插管時間長等因素有關。VRE可通過接觸感染／定植患者直接傳播，也可通過接觸醫務人員污染的手、醫療設備、周圍環境間接傳播，需要加強對患者尤其是呼吸ICU患者VRE感染的監測和管理。不同季節VRE HOI發病率呈現一定上升趨勢，可能是由于隨著項目的不斷推進，感染管理專職人員和臨床醫務人員對VRE標本送檢的意識不斷增強，發現感染的能力不斷提升；但數據經分析，差異無統計學意義（P＞0.05），可能是由于感染例數相對較少，不能體現季節分布的差異性。

本研究為國內首次大規模的VRE感染大樣本流行病學調查，具有重要的參考價值和推廣意義，但納入的醫院主要為全國具有影響、醫院感染工作基礎好、參與熱情高的三級綜合醫院，感染管理工作相對突出，同時調查時間相對較短，可能會影響結果的代表性，后續需要進一步加強對二級及以下醫院的研究，同時需要繼續加強抗菌藥物的合理使用，以及VRE防控措施的落實和監管，并加強與臨床的溝通，提高無菌標本的送檢率，保證感染診斷的準確性。

致謝：感謝項目組專家、各省項目負責人、數據審核人員、項目醫院的負責人及所有醫務人員在項目設計、數據收集整理過程中的辛勤付出和努力，以及對本項目的大力支持和配合！

［1］ 張越倫，韓立中，楊智榮，等.多中心多重耐藥菌醫院感染肺炎危險因素研究［J］. 中國感染控制雜志，2014，11（9）：513－517.

［2］ Rubinstein E，Keynan Y.Vancomycin－resistant Enterococci［J］.Crit Care Clin，2013，29（4）：841－852.

［3］ 瞿婷婷，俞云松，孫自鏞，等.2011年中國CHINET腸球菌屬細菌耐藥性監測［J］.中國感染與化療雜志，2013，13（5）：337－341.

［4］ 尹利娟，王文惠.2010—2012年腸球菌感染臨床分布及耐藥性分析［J］.中國感染控制雜志，2014，13（5）：311－313.

［5］ Zhao C，Sun H，Wang H，et al.Antimicrobial resistance trends among 5 608 clinical Gram－positive isolates in China：results from t he gram－positive cocci resistance surveillance program （2005－2010）［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2012，73（2）：174－181.

［6］ Centers for Disease Control.Antibiotic resistance threats in United States，2013［R］.USA，Atlanta，2014.

［7］ Xu J，Wang L，Wang K，et al.Eight－year sur veillance of antimicrobial resistance among Enterococcus spp.isolated in the First Bet hune Hospital［J］.Physics Procedia，2012，33：1197－1200.

［8］ Meyer E，Gast meier P，Deja M，et al.Antibiotic consumption and resistance：Data from Europe and Ger many［J］.Int J Med Microbiol，2013，303（6－7）：388－395.

［9］ 王琳琳，楊曉燕，李剛，等.腸球菌屬感染的臨床分布及耐藥性分析［J］.中華醫院感染學雜志，2011，21（5）：1043－1045.