腺瘤性結腸息肉病基因抑癌與腫瘤的關系

宋汶珂 孫曉紅

腺瘤性結腸息肉病基因抑癌與腫瘤的關系

宋汶珂 孫曉紅

近年來，抑癌基因與腫瘤之間的關系成為一個新的研究關注焦點。腺瘤性結腸息肉?。ˋPC）基因是一種多功能抑癌基因，不僅參與Wnt信號途徑，調節β-連環蛋白（β-catenin）的降解，同時也調節細胞骨架運動，調控細胞的周期，影響細胞的遷移與分裂等，APC表達的（下調或缺失）異常與腫瘤的發生發展密切相關。本文就APC結構和功能及其失活與腫瘤的關系作一綜述。

APC基因；突變；甲基化；腫瘤

腺瘤性結腸息肉病（adenomatous polyposis coli, APC）基因是1986年由Herrera等[1]在進行細胞遺傳學研究時發現的，研究對象是一例患有格德納綜合征的患者，發現這種基因是一種抑癌基因。APC基因是Wnt信號傳導通路中重要的抑癌基因，APC蛋白也是 Wnt通路的構成蛋白之一。經典的 Wnt信號通路即Wnt/β-catenin信號通路，是生物進化中高度保守的信號通路，對此目前的研究比較深入，而且證明了APC蛋白表達產物是Wnt信號轉導途徑的重要組成部分，在細胞的生長發育、凋亡、遷移、信號傳遞等方面都起著重要的調控作用。APC基因失活導致蛋白產物表達減少，從而使β-catenin蛋白降解障礙，導致游離β-catenin在胞質內異常積聚并穿入胞核，引起如氨基端激酶（c-jun）、細胞周期相關蛋白D1（cyclinDl）、c-myc等基因異常轉錄，Wnt信號通路異常，導致腫瘤發生發展。研究表明[2]結腸直腸癌、胃腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌等的發生與此密切相關。除此之外，還有研究通過遺傳學方面發現，對于那些能夠進行上皮-間葉組織相互轉換的器官，細胞要正常凋亡，就必須具備APC基因的表達[3]。如果APC基因的表達達不到正常水平，就會使其功能受到影響。

1 APC基因突變與腫瘤

框架移碼突變以及點突變這兩種突變方式，是APC基因突變的主要類型?？蚣芤拼a突變主要包括了插入突變和缺失突變，點突變主要包括了拼接錯誤突變、錯位突變以及無義突變。其中，錯位突變或無義突變是APC基因的主要突變類型（＞95%），無論是錯位突變還是無義突變，最終均導致截短APC蛋白的產生，使其流失部分氨基酸序列，所以自身具備的抑癌作用也會消失，進而導致腫瘤發生。細致進行劃分，APC基因的突變300余種，能夠覆蓋整個基因。但是，突變發生率最高的是第15號外顯子的5’端，發生率超過60%。有65%的體細胞突變都集中在密碼子第1 286～1 513號之間的10%左右的編碼區，這個區就被稱為“突變密集區（mutation cluster region,MCR）”。突變發生最少的是3’末端。從當前已進行的相關研究[4]來看，APC 2個等位基因的缺失，都在腺瘤腺癌早期階段發生。另外，還有一些研究推測認為，APC的第1個等位基因突變，是在大腸腫瘤早期階段發生的，第2個突變的發生較為遲緩，是伴隨腫瘤的發展而發生。發生率最高的突變是錯位突變，主要原因是 1～8個堿基對插入，或是由于缺失而導致。據研究統計顯示，所有突變結果中，有95%是在下游形成提前的終止密碼子，并導致APC蛋白發生截短[5]。如今，有關于此方面的基因突變研究，雖然很多的目的基因并不相同，但大多以15號外顯子突變為主要研究方向[6]。有研究[7]發現，一些APC基因突變密集區發生的突變能夠使β-連環蛋白和APC蛋白相結合，但最終的結果卻不能使β-連環蛋白得到降解。根據這一結果推測，APC基因失去了對β-連環蛋白的調節功能，便可能導致腫瘤發生。

2 APC甲基化與腫瘤

表觀遺傳學在最近幾年的發展非常快速，也得到了越來越多的關注。它是指非基因序列改變，導致表達水平出現波動，是一種DNA序列外的遺傳方式，包括染色質構象變化、DNA甲基化及非編碼RNA的調控，能夠從基因組的層次水平上對基因進行調控，調控的內容包括表達方式、空間位置以及表達時間。通過對其進行控制，可以控制生理反應與發育，DNA甲基化是最主要的、研究最深入的一種表觀遺傳學機制，其改變所導致的基因表達異常在腫瘤的發生發展過程中起著重要作用。當前，有研究[8]證明，在腫瘤細胞中，有異常的DNA甲基化，但DNA甲基化的狀態各不相同，這導致了腫瘤組織異質性的出現。研究證實，甲基化是導致絕大部分的抑癌基因失活、表達水平降低的直接因素，與基因的缺失以及突變之間不存在直接的關系[9]。

DNA甲基化是一種表觀遺傳學修飾，在DNA甲基轉移酶的作用下，DNA以 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，將活性甲基集團轉移到基因組的DNA胞嘧啶的第5位碳原子上（5’），抑癌基因啟動子異常甲基化是腫瘤發生的早期事件，哺乳動物甲基化主要發生在5’啟動子區的CpG二核苷酸上[10]。CpG島的長度超過200 bp，是一個高度密集的CpG位點。一般情況下，它位于啟動子區域。就人體的基因組情況來說，CpG島共有45 000個左右，占基因組總數的 1%～2%[11]。由于抑癌基因啟動子CpG島是一種高甲基化狀態，所以其自身的轉錄被抑制，蛋白的表達水平也明顯降低、失活，并最終引起腫瘤。就當前已被證實的情況來看，宮頸癌、子宮內膜癌、胰腺癌、乳腺癌以及胃癌、肺癌等，都是因APC基因啟動子高甲基化和基因轉錄缺失造成的，而且會造成臨床表現的不同[8]。

3 結論和展望

通過研究抑癌基因和腫瘤之間的關系，能夠幫助醫療工作者更加深入認識腫瘤的發生與發展，以便尋找更加有效的治療方法。今后，應進一步加強這方面的研究，清楚認識抑癌基因和腫瘤之間的關系，為臨床治療提供具有價值的參考信息。

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The Relationship Between Adenomatous Polyposis coli Gene and Tumor Suppressor

Song Wenke Sun Xiaohong

In recent years and the relationship between the tumor suppressor gene become the hot topic of the research.Colon adenomatous polyposis(APC)gene is a kind of multi-functional tumor-suppressor genes,which not only participate in the Wnt signaling pathways,adjust the beta serial(beta-catenin)protein degradation,but also adjust the cytoskeleton,regulation of cell cycle,affecting cell migration and division of APC expression(cut or missing) anomaly is closely related to the occurrence of tumor development.In this paper,the structure and function of APC and its deactivation and the relationship between the tumor.

APC gene;Mutation;Methylation;The tumor

R730

A

1673-5846(2015)04-0114-03

南華大學附屬南華醫院婦產科，湖南衡陽 421001

宋汶珂（1983.8-），本科學歷（研究生在讀），主治醫師。研究方向：婦科腫瘤