氟喹諾酮類藥物的藥理特點及研究進展

焦文君

氟喹諾酮類藥物的藥理特點及研究進展

焦文君

氟喹諾酮類藥物是新一代的喹諾酮類藥物, 其是在喹諾酮類藥物的結構7位上增加了哌嗪環等衍生物, 6位上增加了氟原子, 因而該藥物較第一、二代喹諾酮類藥物來說性狀更佳。目前臨床已研究和應用第四代此類藥物, 臨床上使用較多的氟喹諾酮類藥物主要有加替沙星和莫西沙星, 此外還有曲伐沙星、克林沙星等, 臨床均有較好的應用效果, 但存在一定的不良反應, 因而需對其藥理特點進行研究, 以提高藥物使用的合理性。

氟喹諾酮類藥物；藥理特點；研究進展

氟喹諾酮類藥物是一種低毒的抗感染化學藥物, 具有廣譜、抗菌、高效的特點［1-3］。氟喹諾酮類藥物是第三代喹諾酮類藥物, 該類藥物較第一、二代來說抗菌作用明顯增強,抗菌譜更廣, 且不良反應發生情況較少。其在臨床應用中,對肺炎球菌、葡萄球菌、支原體以及某些厭氧菌等均有較好的療效, 尤其對銅綠假單胞菌具有較好的效果, 其在臨床上常見的各種類型的細菌感染性疾病中均可適用。近年來,新一代氟喹諾酮類藥物在臨床被廣泛應用, 取得較好療效的同時也存在一定的不良反應和耐藥性［4］。本文對氟喹諾酮類藥物的藥理特點及其在臨床上的應用問題展開綜述。現報告如下。

1 氟喹諾酮類藥物的藥理特點

1.1 抗菌作用 新一代氟喹諾酮類藥物的抗菌譜較廣, 不僅銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、流感桿菌、沙門氏菌、大腸埃希菌等具有較強的抗菌活性, 而且對革蘭陽性菌(肺炎球菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌等)、革蘭陰性桿菌和陽性球菌、淋球菌等均具有較強的抗菌活性。對慶大霉素耐藥銅綠假單胞菌, 磺胺藥、甲氧芐啶耐藥細菌, 甲氧苯青霉素耐藥金黃色葡萄球菌具有較好的抗菌活性。氟喹諾酮類藥物對原蟲、真菌、病毒等無效。目前研究發現, 該類藥物的理想殺菌濃度在0.1～10.0 g/ml, 超過此濃度范圍殺菌效果反而降低［5,6］。另外, 氟喹諾酮類藥物對部分細菌(銅綠假單胞菌、克雷伯桿菌、大腸埃希菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌等)具有抗菌藥物后效應, 此種效應的維持時間在幾小時內。

1.2 抗菌譜廣 第四代氟喹諾酮類藥不僅保留了抗革蘭陰性菌的活性, 而且使抗革蘭陽性菌活性明顯增強, 對衣原體、支原體、軍團菌等均有較強的抗菌活性。厭氧菌的存在極易引發嚴重感染, 前三代氟喹諾酮類藥物不具有厭氧菌抗菌活性, 或者僅有少數存在較低的抗菌活性, 而第四代氟喹諾酮類藥物具有較強的抗厭氧菌活性, 臨床在抗厭氧菌感染疾病治療當中具有較好的臨床療效［7］。

1.3 耐藥機制 ①氟喹諾酮類藥物耐藥是基因改變情況下拓撲異構酶出現變化。拓撲異構酶是一種四聚體, 由兩個B亞基和兩個A亞基聯合構成。氟喹諾酮類藥物可酶的活性進行抑制, 從而對DNA復制和轉錄過程進行抑制, 進而殺死病菌。相關研究發現大腸埃希菌極易由于基因突變出現耐藥性。大腸埃希菌gyaA序列基因突變發生頻率較為頻繁, 極易與氟喹諾酮類藥物發生交叉感染和耐藥性［8］。②為降低藥物對細胞的損害, 細菌細胞膜上的蛋白質可將藥物選擇性排出。當細菌細胞膜主動外排系統泵不斷提升表達水平時, 細胞中存在的藥物將向外不斷排出, 這就使細菌具備多重耐藥性。③拓撲異構酶IV影響。相關研究發現, 金黃色葡萄糖球菌細胞質膜上的主動泵排除氟喹諾類藥物系統, 可排出進入細菌中的氟喹諾酮類藥物, 減少細菌體內留存氟喹諾酮類藥物劑量, 因而產生耐藥；腸桿菌科細菌缺少外膜孔蛋白,因而會對藥物攝入造成一定影響, 從而產生耐藥［9］。

2 常用氟喹諾酮類藥物的應用及研究

2.1 加替沙星的應用 加替沙星是8-甲氧基氟喹諾酮類的一種外消旋體化合物, 屬于第四代喹諾酮類藥物, 具有較好的抗菌性, 其在支原體、金黃色葡萄球菌、肺炎衣原體、奇異變形桿菌、奈瑟菌、肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、肺炎鏈球菌等菌株中具有較強的抗菌活性, 且該藥口服不易受飲食影響, 吸收效果較好。相關學者研究發現［10-12］,其與血清蛋白間的結合率達20%, 生物利用度能夠達到96%,臨床上該種藥物主要用于尿路感染、社區獲得性肺炎以及慢性支氣管炎急性發作等各種感染性疾病治療當中。相關研究發現, 加替沙星在敏感性病原體引發的泌尿道感染、呼吸道感染等疾病中的細菌清除率要高于左氧氟沙星, 治療療效優于左氧氟沙星, 但差異無統計學意義(P＞0.05)。近年來, 隨著加替沙星藥物使用范圍的不斷擴大, 有關加替沙星藥物使用后出現不良反應的相關報道也逐漸增多。研究人員通過對藥品不良反應中心收集的數據進行研究, 發現加替沙星藥物治療時患者出現的不良反應主要為皮膚和胃腸道癥狀, 嚴重不良反應為過敏性休克, 約80%的患者不良反應出現在用藥30 min之內, 約65%的患者不良反應癥狀停藥后可自行緩解,僅極少數患者有后遺癥出現。近年來, 臨床研究和實踐發現,加替沙星藥物治療時還可導致血糖異常, 約占其不良反應情況的15%, 主要表現有糖尿病、低血糖、高血糖等, 因而臨床使用該藥物進行治療時應及時監測血糖［13］。

2.2 莫西沙星的應用 莫西沙星是第四代喹諾酮類藥物,屬8-甲氧基喹諾酮類, 亦是第四代氟喹諾酮類藥物中具有最強抗菌活性的藥物, 其不僅對革蘭陰性桿菌具有較好的殺菌功效, 還對革蘭陽性球菌具有較好的殺菌功效［14,15］。其分子結構變化, 可在拓撲異構酶Ⅳ和拓撲異構酶Ⅱ上同時發揮作用。其不僅對沙門菌屬、枸緣酸桿菌屬、克雷伯菌屬、大腸埃希菌等腸桿菌具有較好的抗菌功效, 而且對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌以及某些多重耐藥菌(莫拉菌屬、青霉素耐藥淋病奈瑟菌等)也具有良好的抗菌活性。該藥與血漿蛋白的結合率達50%, 口服能夠較好吸收, 生物利用度能夠達到90%, 臨床上該藥通常應用在皮膚組織感染、呼吸系統感染、消化系統感染以及泌尿系統感染等感染性疾病治療當中。據相關研究報道顯示, 莫西沙星具有較強的抑制呼吸系統感染的作用, 是臨床呼吸系統道感染治療的首選藥物。但在臨床應用此藥物時, 患有潛在QT間期延長疾病的患者,應謹慎使用該藥物。

2.3 其他藥物的應用

2.3.1 曲伐沙星 曲伐沙星是第四代氟喹諾酮類藥物, 具有較強的抗革蘭陰性菌、陽性菌以及厭氧菌的作用。在青霉素耐藥肺炎球菌中的抗菌活性強于其他喹諾酮類藥物, 但臨床藥物使用后會出現一定的不良反應, 如肝炎癥狀、轉氨酶升高等, 因而使用受到一定限制。臨床使用該藥物進行治療時, 應密切觀察不良反應情況, 一旦出現肝損害癥狀需立即停止使用［16］。

2.3.2 克林沙星 克林沙星對革蘭陰性和陽性菌、幽門螺桿菌、非發酵菌、鏈球菌均具有較強的抗菌活性, 尤其對環丙沙星耐藥葡萄球菌抗菌活性更高。克林沙星半衰期為6 h,其作用后主要經腎臟排出, 該藥雖對革蘭陽性菌具有較強的抗菌活性。但臨床實踐發現, 該藥具有較強的毒性, 因而目前僅在重癥住院患者中應用。

3 小結

雖然喹諾酮類藥物研究和使用的時間相對較短, 但其在抗菌中的應用已經比較廣泛。臨床應用此類藥物時, 應嚴格遵醫囑, 明確藥物作用機制, 合理應用, 不可濫用和盲目使用。在進行藥物選擇時, 應充分對其治療作用進行考慮, 全面認識在使用過程中可能出現的不良反應, 盡量將不良反應損害降到最低, 確保患者用藥安全, 提高整體臨床療效, 以更好的發揮氟喹諾酮類藥物的抗菌治療作用, 降低藥物使用中不良反應情況的發生。

［1］ 黃小玲, 林渡娣, 楊春燕, 等.喹諾酮類藥對常見病原菌耐藥變遷與耐藥機制初探.中國醫藥導報.2011, 8(5):128-130.

［2］ 廖景光, 李小燕, 李敏妍, 等.肺炎克雷伯桿菌對氟喹諾酮耐藥的機制研究.中國微生物學雜志.2012.24(2):145-148.

［3］ 丁妍, 陳邦元, 趙俊, 等.氟喹諾酮類藥物不良反應672例文獻分析.貴陽醫學院學報.2012.37(6):674-675.

［4］ Ostrowska K, Strzelczyk A, Rozalski A, et al. Bacteri-al biofilm as a cause of urinary tract infection -pathogens, methods of prevention and eradication. Postepy Hig Med Dosw.2013, 67(3):1027-1033.

［5］ 李淑珍.合理使用氟喹諾酮類抗生素.中國醫藥指南.2012.10(26):379-380.

［6］ Smith JL, Fratamico PM. Fluoroquinolone resistance in campylobacter. J Food Prot.2010, 73(6):1141-1152.

［7］ 王蕾, 杜忠文, 楊更亮, 等.加替沙星治療呼吸道感染的臨床應用進展.河北醫藥.2012.34(8):1241-1242.

［8］ 王明強.氟喹諾酮類藥的藥理特點.中國醫藥指南.2012.10(17):91-92.

［9］ 馮伯新.氟喹諾酮類藥物致不良胃腸道反應106例分析.現代診斷與治療.2013.24(10):2243-2244.

［10］ 陳利清, 陳曉勤. 莫西沙星治療社區獲得性肺炎老年患者的療效觀察.世界臨床藥物.2013.34(10):601-604.

［11］ Pallo-Zimmerman LM, Byron JK, Graves TK. Fluoroquinolones: then and now. Compend Contin Educ Vet.2010.32(7):1-9.

［12］ 晉小祥, 劉燕.莫西沙星對慢阻肺心功能失代償期患者QT離散度的影響.臨床肺科雜志.2013.18(5):830-831.

［13］ 張莉, 杜智敏, 韓毓博, 等.加替沙星與左氧氟沙星治療急性細菌感染的療效比較.醫藥導報.2010.29(6):720-722.

［14］ 周偉澄, 張秀平. 氟喹諾酮藥物研究新進展. 中國新藥雜志.2000, 9(10):667-670.

［15］ 謝冬梅, 葛慧, 邢蓉, 等.氟喹諾酮類抗菌藥物應用分析.中國醫院用藥評價與分析.2011.2(11):139-141.

［16］ 汪濤.氟喹諾酮類藥物的臨床應用.現代醫藥衛生.2011.15(27).2322-2324.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.32.207

2015-05-15］

271000 山東省泰安市中心醫院分院