恩度抗腫瘤血管靶向治療的優化與肺鱗癌個體化治療之探索

汪濟東

恩度抗腫瘤血管靶向治療的優化與肺鱗癌個體化治療之探索

汪濟東

晚期非小細胞肺癌的治療邁入個體化治療的時代, 肺鱗癌占非小細胞肺癌的30%左右,但相對于個體化靶向治療進展突飛猛進的肺腺癌, 肺鱗癌研究極其滯后, 迫切需要對肺鱗癌的靶向治療進行更深入的研究。重組人血管內皮抑素注射液(商品名：恩度)是我國學者自主研發的一種新型重組人血管內皮抑制藥物, 本文旨在研究恩度抗腫瘤血管靶向治療的優化與肺鱗癌個體化治療, 為恩度的臨床應用提供更多循證醫學依據。

重組人血管內皮抑素注射液；肺鱗癌；靶向治療；個體化治療；優化治療

恩度為世界首例重組人血管內皮抑制素, 能夠作用于微血管的內皮細胞, 抑制腫瘤細胞遷移, 并誘導其凋亡, 從而抑制血管生成和腫瘤生長, 成為抗腫瘤血管治療中最具前途的藥物之一［1］, 被《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南(中國版)》收錄作為推薦藥物［2］。

1 恩度抗腫瘤血管靶向治療給藥時序的優化

腫瘤血管具有生長快、管腔不規則、血管扭曲擴張高度紊亂、血管通透性極高等特點, 腫瘤血管的這種高度異常致使腫瘤內部形成一種極為異常的環境。腫瘤組織內血供不平衡、組織間隙壓力較正常組織高, 以及缺氧和低pH值(酸中毒)。缺氧使腫瘤細胞變得更具攻擊性、更容易轉移, 免疫細胞也因酸性環境與缺氧而無法正常運作。高組織間隙壓力阻礙了藥物在瘤體內的輸送和發揮效應, 且缺氧環境與腫瘤細胞對放化療抗拒密切相關。腫瘤微環境的高度異常是目前晚期惡性腫瘤難以治療的關鍵原因。近年來研究顯示, 在惡性腫瘤患者接受抗血管生成藥物治療的早期, 抗腫瘤血管生成藥物能重塑異常的腫瘤血管系統, 使腫瘤血管趨于正常化(腫瘤微環境正常化), 有利于氧及藥物的有效運輸, 從而提高放療和化療的敏感性。恩度作為有效的抗血管生成藥物之一, 已經有多項研究證明, 恩度在動物和肺癌患者體內3～5 d后可以重塑腫瘤的血管使之趨于正常化, 從而顯著改善腫瘤組織的乏氧、增加藥物到達腫瘤局部的濃度、增加聯合應用的效果, 為恩度提前給藥聯合放療、化療以及生物治療協同增效的策略的優化提供了依據, 可能極大地提高恩度治療的臨床效果。基于這些發現設計和實施的提前給藥隔周恩度聯合同步放化療治療不可切除Ⅲ期非小細胞肺癌的多中心、開放性Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗已經完成預試驗, 安全性和近期療效取得理想效果［3］。

2 恩度抗腫瘤血管靶向治療給藥方法的優化

恩度目前在臨床應用的給藥方式是每天滴注3～4 h, 連續14 d為1個周期。由于其半衰期只有10 h左右, 會造成體內血藥濃度波動過大, 無法維持穩態的濃度, 同時患者的依從性較差, 臨床期待著恩度的給藥方式能進一步優化。中山大學附屬腫瘤醫院張力教授開展的《持續靜脈泵注恩度聯和培美曲塞、卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究》, 試驗結果表明, 恩度靜脈泵給藥與靜脈滴注達到了血藥濃度的橋接, 安全性較好。基于基礎研究、藥物穩定性資料及I期臨床試驗數據, 新近研發的恩度持續靜脈泵注給藥方式使用方便、依從性好、有利于保持藥物在體內穩定的血藥濃度, 已經被臨床廣為接受和采用。2011年國內就有學者報道了微量輸液泵持續輸注恩度臨床有效率高于常規給藥的方案。另外, 四川省腫瘤醫院開展了持續泵入法減輕重組人血管內皮抑制素心臟毒性反應的臨床觀察, 通過與靜脈滴注組的比較, 觀察結果表明持續微量泵入恩度, 不僅維持了藥物在血管中的有效濃度, 可按設定時間完成給藥過程, 而且能降低藥物的心臟毒副反應, 持續泵入組患者心臟節律和心功能變化, 嚴重程度均低于靜脈滴注組, 且輸注泵攜帶方便, 用藥期間肢體活動不受影響, 患者樂于接受, 提高患者的生活質量［4］。因此,采用持續靜脈泵入恩度的給藥方式, 可以通過維持穩態的血藥濃度, 避免每日單次給藥造成的血藥濃度波動過大, 持續抑制腫瘤血管生成, 同時并不增加藥物的毒性, 進一步提高恩度的療效和患者依從性。

3 恩度抗腫瘤血管生成個體化治療的探索

目前, 多種抗血管生成藥物被批準用于各種腫瘤治療,但均未找到明確的療效預測標志物, Steele實驗室研究發現,可溶性VEGF受體1(sVEGFR1)很可能是抗VEGF治療原發耐藥的生物標志物, 治療過程中基質細胞衍化因子-1(SDF-1)濃度升高, 則預示著抗VEGF治療反應差, 容易發展為耐藥性。VEGF165和VEGF165b是VEGF-A的兩種主要形式, 低水平VEGF165b的患者, 經Bevacizumab治療后無進展生存期比未經Bevacizumab的患者長3個月, 高水平VEGF165b的患者經Bevacizumab治療無明顯受益。因此, 在較低水平VEGF165b的患者中, 將有更多的Bevacizumab可用于阻斷VEGF165, 最終餓死癌細胞。較低水平VEGF165b可能是Bevacizumab為代表的抗VEGF治療療效較好的一個生物標志物。

恩度抗腫瘤血管生成的主要靶點也是VEGF/VEGFR2通路, VEGF/VEGFR2可能成為探索恩度的治療效應預測提供了有益的依據［5］。Cancerresearc.2011年發布的一項研究實驗證明, VEGFR2也表達于包括非小細胞肺癌在內的其他腫瘤, VEGFR2高表達是患者預后差及對放化療不敏感的一個重要因素, VEGF/VEGFR2通路也是惡性漿膜腔積液的關鍵基質, 因而, 抗VEGF治療可能對依賴VEGF/VEGFR2通路信號通路的腫瘤患者會有直接的抗腫瘤作用。

胚胎發育、組織穩態、組織修復、傷口愈合和炎癥等生理過程中FGF/FGFR信號通路起著重要作用, FGFR1擴增是肺鱗癌的標志性改變之一。FGFs具有營養神經、血管生成、誘導干細胞分化、組織修復和成骨等生物學功能。Weiss等對155例原發肺鱗癌樣本進行單核苷酸多態性分析, 結果顯示, FGFR1的擴增頻率為22%。Dutt等［6］分析了57例肺鱗癌樣本, 結果顯示.21%的肺鱗癌有FGFR1擴增, 而腺癌僅為3%, 以上結果表明, 具有FGFR1擴增的細胞系, 細胞的生長依賴于FGFR1介導的信號通路。Weiss等使用FGFR抑制劑-PD173074治療異種移植FGFR1擴增肺癌細胞系的小鼠模型, 治療8周時靶病灶縮小33%.12周時同樣觀察到病灶縮小, 因而, FGFR1擴增有望成為肺鱗癌新的治療靶點。FGFR1(鱗狀細胞癌的驅動基因)正好是恩度下調表達的位點之一, 基礎研究表明恩度能下調FGF/FGFR-1表達量的44%, 能下調FGF/FGFR-2表達量的50%。

Notch和FGF、Wnt、BMP、Hedgehog等是干細胞的核心通路信號［7,8］, 其之間相互聯系共同構成信號網絡調控體系。Notch途徑的功能復雜多樣, 參與造血、T細胞發育、血管生成等重要生理過程, 并與腫瘤形成和某些神經系統疾病有密切關系。既往的研究發現Notch信號通路中Notch配體Delta-like 4與腫瘤血管生成相關, 而國外有研究發現內皮抑素能作用于Notch信號通路中Notch受體Notch2。

［1］ 劉文靜, 曾憲濤, 劉曉晴.恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌療效和安全性的系統評價.中國循證醫學雜志.2011.11(11):1268-1279.

［2］ 趙建新, 朱曉黎.恩度在中晚期非小細胞肺癌治療中的應用現狀及進展.臨床醫學.2013.33(11):115-117.

［3］ 周琦超, 包勇, 余忠華, 等.不可手術切除Ⅲ期非小細胞肺癌恩度聯合同期放化療多中心Ⅰ＋Ⅱ期臨床試驗.中華放射腫瘤學雜志.2012.21(6):500-503.

［4］ 張健, 楊青, 邢燕, 等.兩種方式輸注恩度聯合放化療治療晚期惡性腫瘤患者的效果觀察和護理.腫瘤預防與治療.2012.25(3):184-186.

［5］ 劉少平, 錢文軍, 茅衛東.恩度對晚期非小細胞肺癌患者血清VEGF和bFGF的影響.鄭州大學學報(醫學版).2013, 48(1).144-146.

［6］ Dutt A, Ramos AH, Hammerman PS, et al. Inhibitor-sensitive FGFR1 amplification in human non-small cell lung cancer. PLoS One.2011, 6(6):e20351.

［7］ 張春梅, 李春艷, 崔澤實.Wnt和Notch信號通路在腫瘤干細胞自我更新中的作用.國際病理科學與臨床雜志.2008.28(6): 477-481.

［8］ 張婷, 崔戈, 邵圣文, 等.調控腫瘤上皮·間質轉化及腫瘤干細胞樣特性的信號通路串話.中國細胞生物學學報.2012.34(11):1147-1155.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.32.208

2015-07-31］

246003 中國人民解放軍海軍安慶醫院腫瘤內科