AMPA受體及其在癲癇治療中的發展*

朱瑞清 韓麗華 鹿勇

癲癇病的特點是反復，無明顯原因的發作，常在腦的重點區域或整個大腦出現神經元的異常同步活動。抗癲癇藥物（ AEDs）也主要是阻止大腦的各種分子靶的相互作用。臨床上已知的分子靶點常用的抗癲癇藥物，主要包括電壓門控鈉和鈣通道，GABAA受體、GAT-1 GABA轉運、GABAγ-氨基丁酸轉氨酶和突觸小泡SV2A蛋白[1]。一些AEDs通過改變不同靶點功能的活動，抑制局部腦區的超同步的異常活動以防止癲癇的發作；其他抗癲癇藥物可能會允許局部不明顯的超同步的放電以預防其擴散。

1 癲癇中神經元同步的核心作用

抑制能力下降、細胞外鉀的增加、興奮性突觸傳遞和GABA去極化反應等各種病理機制都可導致癲癇神經元的異常同步。發生的機制包括以下的慢性病癥的一種或多種：神經元興奮性的改變（例如，由于遺傳或后天離子通道功能障礙）、突觸屬性的改變（例如GABAA受體）、神經元連接的改變、星形膠質細胞功能的改變和神經元數目的減少。存在于正常腦的結構和功能的病理變化和不同神經元的相互作用導致了癲癇的同步。這些都是由于非突觸和突觸的相互作用。但讓人驚奇的是，有實驗發現，癲癇也可發生在沒有突觸傳遞的過程中[2]。同步的調節介質包括細胞外離子的流動（包括鉀和鈣），并且在一些情況下，縫隙連接也起一定作用。在通常情況下，突觸和非突觸的相互作用導致了癲癇的病理同步。

2 癲癇活動的突觸活動的興奮和抑制

三十多年來，盡管不同的非傳統機制在癲癇同步發生中的作用已經被證實，但是目前最被接受的機制是突觸網絡的級聯興奮和神經元興奮性的結合作用[3-4]。其在對于海馬的研究最多，通過海馬腦片的記錄和計算機的建模證實每個興奮性椎體神經元動作電位的產生都能通過興奮性神經元的連續激活引起此網絡中另外其他椎體神經元的活動[5]。海馬的椎體神經元擁有豐富的軸突，這使突觸的興奮傳遞到鄰近的椎體細胞，再到海馬遠處區域的神經元，也可到海馬抑制性神經元的表面。當突觸抑制被抑制時，海馬單個神經元的興奮可引起海馬大量神經元的同步活動。這主要是由于頻發的興奮連接的活動導致了此興奮的廣泛分布[6]。此網絡中的興奮是發散性的，所以每個神經元的興奮會激發跟隨多個神經元[7]。但是任何兩個神經元是突觸連接的發生率較低，也許只有1%~2%[8]。當突觸抑制被抑制的時候，更多的成對興奮性神經元發生功能性的連接，并導致潛伏的多突觸途徑開始發揮作用。當抑制變得越來越嚴重時，這些不同的影響導致了癲癇樣行為。

3 興奮性神經元傳遞的機制

癲癇發生中病理改變的一個重要機制是突觸抑制的慢性改變，癲癇發生的關鍵部位在海馬和其他的其他腦區的連接處，特別是在大腦皮層。谷氨酸神經遞質可產生興奮性突觸后電位（EPSPs）此電位在椎體神經元之間和神經元及主要神經元和中間神經元之間興奮的傳導發揮著重要作用。谷氨酸和離子型的谷氨酸受體結合使突觸后模產生EPSP，EPSPs可使單個神經元產生動作電位，并引起臨近一組神經元產生同步的EPSPs，這是癲癇發生的主要原因。

快速谷氨酸能神經元的傳遞受多種離子型受體的調節。大多數的興奮性突觸存在AMPA和NMDA受體，非NMDA型谷氨酸受體的拮抗劑于1988年發現[9]，體外研究發現，這種拮抗劑顯著降低或取消癲癇樣活動[10-12]。相反，阻斷NMDA受體對癲癇的放電活動影響不大，但在某些情況下，可減少放電的持續時間[13]。這表明這兩種谷氨酸受體在癲癇活動的調節中發揮著不同作用，而且AMPA受體在癲癇的發生中影響更為重要。已有研究發現，海馬和其他腦區如：大鼠和人的新皮層以及大鼠的嗅皮層的AMPA受體是癲癇放電的起始部位[14-16]。AMPA可增強海馬CA3區的活動，在以前研究中發現，海馬腦片經GABAa受體拮抗劑處理后，AMPA受體的活動受到抑制，而NMDA受體的活動影響不大。由此我們可判定AMPA受體在癲癇的同步化放電中發揮著重要作用，所有神經元之間的放電和興奮都是通過AMPA受體產生同步化。這些研究可證明AMPA受體介導癲癇同步中發揮著關鍵作用，并為使用AMPA受體拮抗劑可防止癲癇的發作提供了科學依據。

4 AMPA受體的分布

雖然AMPA受體廣泛分布于中樞神經系統，并存在于所有有關癲癇的領域，包括腦皮層，杏仁核和丘腦[17]。但是AMPA受體四個亞基在這些區域的表達并不相同：在前腦，GluA 1、 GluA 2、和GluA 3的表達最為豐富，除了丘腦一些核團，GluA 4的表達也相當豐富。大約80%的AMPA受體位于海馬CA1區的椎體神經元，這些受體也是GluA 1/GluA 2異聚體[18]。在這個和其他腦區的EPSPs的AMPA受體主要由GluA 3/GluA 2亞基組成。AMPA受體位于突觸后膜，但是他們可以移動到膜中，并可以移動到突觸外[19]。在某些突觸，AMPA受體局部分布于突觸前軸突末梢來調節神經遞質的釋放。

5 AMPA受體拮抗劑藥理學

AMPA受體的藥理學作用在20世紀80年代被發現，并在以后的臨床工作中得到快速的發展。因為AMPA受體主要作用于中樞神經系統[20]，所以其拮抗劑對周圍神經系統和其他器官并不產生明顯的副作用。首先發現的AMPA受體拮抗劑為喹喔啉二酮類藥物（如CNQX），其發揮作用主要是競爭性的與谷氨酸識別位點結合。AMPA受體通道的開放主要與其激動劑相結合，包括天然和合成的谷氨酸，但是更多是與AMPA相結合。當AMPA和受體結合后，在激動劑周圍的兩個球形蛋白質間產生了一個類似口袋的區域，從而發揮效能作用。早期的喹喔啉二酮類藥物由于血腦屏障的作用，在體內活性不佳；但是后來發現的類似劑如NBQX，表現出較好的內在活性[21]，并在不同的癲癇中發揮著抗驚厥的作用。后來又隨之發現了其他的一些類似藥物如YM872、YM90K、ZK200775和AMP397[22-27]。另有一些結構不同的競爭性的AMPA受體拮抗劑在體內的抗驚厥活性還不確定，如包括吡嗪衍生物 RPR117824[28-29]；靛紅肟如 NS1209（SPD502）[30]，NS1209治療癲癇只在靜脈注射中起作用，口服無明顯效果。十氫異喹LY293558是另外一種結構新穎的競爭性AMPA受體拮抗劑，其在體內也具有體內抗驚厥活性。雖然 LY293558最初只被認為是一種選擇性AMPA受體拮抗劑，但目前發現其抑制GluK1紅藻氨酸受體效力更為強大。

在20世紀90年代初，GYKI52466調節的2，3-苯二氮認為是一類新的選擇性的AMPA受體拮抗劑[31]。這與以前的AMPA受體拮抗劑相比，其發揮作用主要是負性調節谷氨酸位點的活動，所以具有更為廣泛的抗驚厥的作用[32]。2，3-苯二氮卓類AMPA受體拮抗劑如他侖帕奈，是一種選擇性的AMPA受體。他們不僅可抑制NMDA受體，而且還能輕度抑制紅藻氨酸受體。除了2，3-苯二氮卓類，也發現了幾種結構不同的非競爭性AMPA受體拮抗劑，包括酞類的YM928和咪唑類的GYKI47261[33-35]等。最近，又發現了一種強效的非競爭性AMPA受體拮抗劑 吡侖帕奈，在臨床試驗中發現科研治療癲癇的部分發作，而且具有更好的安全性和顯著療效[36]。

6 結論

近三十年的研究都證實AMPA受體在癲癇的同步中發揮著重要作用，并且在體外和動物模型的研究中都證實AMPA受體可作為一種潛在的具有保護作用的靶點。也有證明吡侖帕奈可有效地治療癲癇的部分發作，從而也驗證了AMPA受體可作為一種新型癲癇治療的靶點。這些研究無疑對研究其他治療癲癇和中樞神經系統紊亂的AMPA受體藥物打好了良好的基礎。

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