他克莫司軟膏在銀屑病治療中的應(yīng)用

張占平 王 祿 郝 勇

他克莫司軟膏在銀屑病治療中的應(yīng)用

張占平 王 祿 郝 勇

他克莫司軟膏；非糖皮質(zhì)激素；銀屑病

他克莫司軟膏(tacrolimus ointment, FK-506, 商品名：普特彼)是最早獲批準(zhǔn)的非糖皮質(zhì)激素類外用制劑, 其主要成分他克莫司是從鏈霉菌產(chǎn)物中分離而得的大環(huán)內(nèi)酯類免疫調(diào)節(jié)劑。他克莫司軟膏最早應(yīng)用于治療困難的中至重度特應(yīng)性皮炎并取得了滿意的療效。近年來, 他克莫司軟膏在治療銀屑病中取得了理想的療效。本文就他克莫司軟膏的藥理作用及在銀屑病中的臨床應(yīng)用進行綜述。

1 他克莫司軟膏治療銀屑病的藥理機制

1984年他克莫司首先由日本研究者Tsukuba［1］從鏈霉菌發(fā)酵培養(yǎng)基中分離得到, 是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素, 具有極強的免疫抑制作用, 免疫作用是環(huán)孢素的數(shù)十倍, 其分子量較小, 局部外用較環(huán)孢素更具透皮性。他克莫司的作用靶目標(biāo)是T淋巴細(xì)胞, 通過抑制抗原與T細(xì)胞受體(T cell receptor , TCR)結(jié)合, 后傳遞給T細(xì)胞核的初始信號而阻斷 T細(xì)胞激活。他克莫司通過結(jié)合細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素 FK 結(jié)合蛋白(FK-binding protein, FK-BP), 進而阻斷鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活化,阻斷包括白細(xì)胞介素-2(IL-2)的多種細(xì)胞因子產(chǎn)生。

銀屑病發(fā)病機制至今尚不明確, 多數(shù)研究者認(rèn)為T細(xì)胞的異常活化是其最主要的免疫學(xué)發(fā)病機制。他克莫司恰恰是通過抑制T淋巴細(xì)胞相關(guān)基因的表達而抑制 T 淋巴細(xì)胞的活化, 阻斷了銀屑病的發(fā)病環(huán)節(jié), 從而在銀屑病的治療中起作用。同時, 他克莫司還可以抑制皮損中嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放炎性遞質(zhì)［2］, 而這些炎癥介質(zhì)都參與 T細(xì)胞早期階段的活化。同時, FK-506還能通過抑制細(xì)胞免疫中郎格罕細(xì)胞表面IgE 受體的超量表達, 從而阻斷 T 細(xì)胞的激活和多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。另外, 他克莫司可上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)［3］, 從而抑制 Toll 樣受體(TLR)表達；進而抑制與 TLR-細(xì)胞核因子κB(NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控途徑有關(guān)的銀屑病皮損天然免疫炎癥反應(yīng)［4］。

2 他克莫司軟膏在治療銀屑病中的應(yīng)用

銀屑病是一種慢性反復(fù)發(fā)作性以紅斑鱗屑為主要臨床表現(xiàn), 以角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、大量炎性細(xì)胞浸潤為主要病理特征的皮膚病。銀屑病治療困難, 系統(tǒng)治療不良反應(yīng)較多,外用藥物多含有糖皮質(zhì)激素, 易造成依賴性及反復(fù), 且難治易發(fā), 患者身心受到極大影響。

他克莫司軟膏是最早應(yīng)用于臨床的外用免疫調(diào)節(jié)劑, 局部外用具有局部免疫調(diào)節(jié)、抗炎及止癢等到多重作用［5］, 其分子質(zhì)量低, 治療銀屑病療效佳。國外早在 90 年代初就用他克莫司系統(tǒng)治療銀屑病, 使皮損得到了明顯改善［6］。歐洲完成的多中心臨床試驗［7］, 口服他克莫司治療了50例中重度斑塊型銀屑病, 治療組療效明顯高于對照組, 且副作用輕微。Lebwohl 等［8］對 167 例銀屑病患者進行對照研究, 分別外用 0.1%他克莫司軟膏和安慰劑, 結(jié)果實驗組的有效率為65.2%, 對照組為 31.5%。唐玲等［9］研究表明他克莫司可能通過降低 CXCR2的表達而抑制 IL-8 對角質(zhì)形成細(xì)胞的促增殖作用, 從而改善銀屑病皮損。另外, 他克莫司軟膏治療特殊類型的銀屑病也取得滿意療效。研究表明, 他克莫司軟膏在治療特殊部位的銀屑病［10］和兒童銀屑病中均取得了較好療效。另有報告, 外用 0.1%他克莫司軟膏治療1例系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療無改善的泛發(fā)性膿皰性銀屑病患者, 取得了很好的療效［11］。

3 他克莫司軟膏的安全性

他克莫司軟膏外用治療銀屑病安全性及耐受性良好, 且用藥部位不受限制, 可以用于糖皮質(zhì)激素類或維甲酸類外用藥不宜用的部位, 如面部、生殖器和間擦部等薄嫩部位。他克莫司治療中的主要不良反應(yīng)是用藥部位出現(xiàn)燒灼感、刺痛和暫時性紅斑癥狀。他克莫司對膠原合成無負(fù)面影響, 不產(chǎn)生皮膚萎縮的不良反應(yīng)；長期應(yīng)用亦無下丘-垂體-腎上腺軸抑制等系統(tǒng)性不良反應(yīng)。他克莫司不能在人體皮膚中代謝,其吸收入血的量甚低, 往往不與其他藥物發(fā)生有臨床意義的相互作用；即使重復(fù)外用他克莫司軟膏, 其血藥濃度仍低于可檢測到的最低血藥濃度(0.025 ng/ml)［12］。他克莫司經(jīng)健康皮膚的吸收量可以忽略不計。然而, 銀屑病患者的皮損滲透性增強, 他克莫司經(jīng)皮吸收可能略高, 外用他克莫司的全身性經(jīng)皮吸收也需要提高警惕, 盡管這一問題尚存爭議。總的來說, 他克莫司外用治療皮膚疾病是安全有效的。

綜上所述, 他克莫司軟膏作為一種外用免疫調(diào)節(jié)劑, 通過抑制銀屑病皮損的T細(xì)胞活化而發(fā)揮作用, 治療銀屑病療效確切, 不良反應(yīng)小, 值得臨床推廣應(yīng)用。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.04.085

2014-06-24］

014030 包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科(張占平王祿 郝勇), 皮膚性病科(郝勇)