氧化應激和妊娠期糖尿病的研究進展

梁艷 鄒雪梅

·綜述·

氧化應激和妊娠期糖尿病的研究進展

梁艷 鄒雪梅

妊娠期糖尿病(GDM)已成為嚴重危害孕產婦健康和圍生期新生兒死亡的重要原因之一。越來越多的研究表明, 它的發生與孕婦脂質代謝障礙、遺傳因素、孕婦及胎盤血管內皮損傷有密切關系,并不是單一因素決定的, 而是分子、組織、器官和系統改變與遺傳因素、環境共同作用的結果。其中由于氧化應激引起的血管內皮病變, 進而導致胎盤低灌注狀態, 胎盤和臍帶供血、供氧不足, 是妊娠期糖尿病孕產婦發生胎兒窘迫, 甚至胎死宮內主要原因。本文從多角度、多方面討論氧化應激與妊娠期糖尿病的研究進展。

妊娠期糖尿病； 氧化應激 ； 氧自由基； 胎盤 ； 抗氧化劑

1 氧化應激的定義及其作用

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時, 抗氧化防御機制和自由基之間嚴重失衡, 導致組織廣泛損傷。氧化應激的標志物主要為自由基, 主要指活性氧族(反應性氧族,即ROS), 包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫、一氧化氮等［1］。人體內有兩類抵御自由基系統：一類是酶促防御系統, 另一類是非酶促防御系統, 它們對清除自由基、保護細胞及機體起重要作用。在生理狀態下, 自由基產生和清除保持著相對平衡。而在某些病理情況下, 體內自由基大大增加, 同時, 由于機體抗氧化防御能力下降, 這就是氧化應激的發生機制。

2 糖尿病氧化應激的產生及其作用

在糖尿病的發生、發展過程中, 許多學者認為氧化應激產生的主要機制可能與以下有關, 高血糖狀態下: ①NAD(P) H氧化酶；②線粒體呼吸傳遞鏈；③葡萄糖自身氧化；④蛋白質的非酶糖化；⑤抗氧化能力減弱。

3 妊娠期糖尿病氧化應激與血管病變的關系

另有研究者認為GDM發生機制與2型糖尿病類似, 胰島素抵抗(IR)和胰島β細胞功能障礙是GDM發病的中心環節。免疫組化和細胞超微結構觀察也證實, GDM患者胎盤中人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)表達增加, 絨毛水腫、血管損傷、纖維素養壞死增加, 產生絨毛血管細胞結構和基底膜紊亂、細胞器變性等病理性改變［2］。氧化應激導致組織廣泛的氧化損傷,通過影響多種信號的轉導,最終導致糖尿病患者功能異常,這些病理改變是糖尿病血管并發癥發生的重要基礎和生化機制。

4 氧化應激與妊娠期糖尿病的關系

正常妊娠過程中, 機體內低水平的ROS 在胚胎發育與植入、胎盤形成與功能、分娩等過程中有著重要作用。隨著妊娠的進展, 為了維持正常妊娠, 機體的抗氧化水平也提高, 保持氧化/抗氧化作用相對平衡。Coughlan等［3］通過檢測GDM和正常孕婦胎盤組織中氧化應激標記物, 證實了妊娠期糖尿病組孕婦的胎盤存在氧化過激狀態, 同時也說明妊娠期糖尿病與2型糖尿病有著相似病理變化。Lund等［4］用NADH 氧化酶刺激糖尿病和正常家兔血管, 通過測量血管中超氧陰離子的含量, 結果發現糖尿病家兔頸總動脈中超氧陰離子的含量遠遠高于正常家兔。這些研究說明, 氧化應激參與了妊娠期糖尿病的發生、發展。

5 氧化應激和妊娠期糖尿病并發癥的關系

GDM 的臨床演變極其復雜, 糖尿病病情的嚴重程度及血糖控制水平直接影響糖尿病母嬰結局。病情較重或血糖控制不良者, 對母嬰結局危害極大, 各種不良結局發生率明顯增加。 據統計, 妊娠期糖尿病胎兒宮內死亡率高達50%, 一般妊娠36周為高峰 。多數妊娠期糖尿病患者于產后恢復正常糖代謝, 但將來她們患糖尿病的機會增加。

Liang等［5］對小鼠進行高脂肪飲食誘導糖尿病模型, 發現小鼠胎盤組織血管發生病變, 說明氧化應激造成胎盤血管內皮損傷, 引發各種血管并發癥。López-Tinoco 等［6］分析氧化應激標記物與妊娠結局關系, 結果表明氧化應激狀態高低,直接決定妊娠期糖尿病結局好壞。

6 針對氧化應激的抗氧化治療

基于氧化應激理論, 有學者提出應用抗氧化劑可以預防多種產科疾病并發癥和改善妊娠結局的設想。應用抗氧化劑可以延緩胰島細胞凋亡的進程［7］。許多抗氧化劑, 包括丹參片、維生素C 和維生素 E, 其抗氧化作用均得到肯定。

動物實驗模型研究發現, 硫辛酸可降低胚胎神經管缺陷發生率, 避免胎盤脈管系統受到氧化損傷。因此, 硫辛酸可能對預防GDM及其并發癥的發生有一定作用。富含過氧化物酶體增殖因子活化受體-γ(PPAR-γ) (過氧化物酶增殖體活化受體, 一種核轉錄因子)配基的飲食, 可防止高血糖誘導胚胎產生大量NO, 降低先天性畸形發生率［8］。

7 中藥干預糖尿病氧化應激機制的研究進展

隨著現代醫學相關研究的不斷深入, 臨床上抗氧化藥物逐漸成為治療糖尿病及其慢性并發癥的熱點, 但均無法完全阻斷氧化應激通路, 而中藥抗氧化劑則逐漸被重視。燈盞花素已被證實能提高抗氧化酶活性, 減少脂質過氧化物含量,是單味中藥中比較好的抗氧化劑。加味補肝湯是目前治療糖尿病周圍神經病變較為有效的中藥復方。但是這些藥物是否可以應用于妊娠期糖尿病患者及如何應用還有待于大量臨床研究。

［1］ 王全偉,凡文博,王智昊,等.氧化應激與心血管疾病關系的研究進展.中國老年學雜志, 2014, 34(1):8.

［2］ Sak ME, Deveci E, Evsen MS, et al.Expression of β human chorionic gonadotropin in the placenta of gestational diabetic mothers: an immunohisto chemistry and ultrastructural study.Anal Quant Cytol Histol, 2013, 35(1):52-56.

［3］ Coughlan MT, Vervaart PP.Altered placental oxidative stress status in gestational diabetes mellitus.Placenta, 2004, 25(1):78-84.

［4］ Lund DD, Faraci FM, Miller Jr FJ, et al.Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase improves relaxation of carotid arteries from diabetic rabbits.Circulatio, 2000(101):1027-1033.

［5］ Liang C, DeCourcy K, Prater MR.High-saturated-fat diet induces gestational diabetes and placental vasculopathy in C57BL/6 mice.Metabolism, 2010, 59(7):943-950.

［6］ López-Tinoco C, Roca M, García-Valero A, et al.xidative stress and antioxidant status in patients with late-onset gestationaldiabetes mellitus.Acta Diabetol,2013 ,50(2):201-208.

［7］ Boisvert M R, Koski KG, Skinner CD.Increased oxidative modifications of amniotic fluid albumin in pregnancies associated with gestational diabetes mellitus.Anal Chem,2010,82(3):1133-1137.

［8］ Higa R, White V, Martinez N, et al.Safilower and olive oil dietary treatments rescue aberrant embryonic arachidonic acid and nitric oxide metabolism and prevent diabetic embryopathyin rats.Mol Hum Reprod, 2010, 16(4):286-295.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.11.204

2014-10-28］

250000 山東省濟南市歷下區經十路山東中醫藥大學

鄒雪梅