3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成*

丁成榮，謝　展，張國富(浙江工業大學化學工程學院，浙江杭州　310014)

3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成*

丁成榮，謝展，張國富
(浙江工業大學化學工程學院，浙江杭州310014)

摘要:以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶為起始原料，經親核取代、脫羧、加氫還原及酰胺水解等4步反應合成了3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶，純度97．4%，總收率61．36%，其結構經1H NMR確證。

關鍵詞:2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶;脫羧反應;合成

隨著現代農業的發展，殺菌劑［1］得到了更加廣泛的應用。酰胺類殺菌劑［2］和含氟酰胺殺菌劑［3］因具有獨特的作用機制，加之殺菌譜廣、高效低毒等特點，使其研發備受關注。

3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶(5)是制備酰胺類殺菌劑的一個重要中間體，研究其合成具有重要的現實意義。目前5的合成路線主要有兩條: (1)以3-氯-5-(三氟甲基) -2-甲醛基吡啶為原料，經肟化、脫肟和氫化還原制備5［4－8］。該路線起始原料不易得到，不適合工業化生產。(2)以二苯甲酮為起始原料，經取代反應和脫羧反應制備5［9－10］。該路線所用溶劑價格較貴，且收率較低，操作流程復雜，生產成本較高，也不適宜工業化生產。

本文報道一種新的合成路線。以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1)為起始原料，經親核取代、脫羧、加氫還原和酰胺水解等4步反應合成5 (Scheme 1)，純度97．4%，總收率61．36%，其結構經1H NMR確證。并對各中間體的反應條件進行了優化。

1　實驗部分

1．1儀器與試劑

Bruker AVANCEⅢ500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標) ; Agilent 1260型液相色譜儀。

1，淄博世邦化工有限公司;其余所用試劑均為分析純或化學純。

1．2合成

(1) 2-［3-氯-5-(三氟甲基) -2-吡啶基］氰基乙酸乙酯(2)的合成

在三口圓底燒瓶中依次加入1 21．60 g(0．1 mol)，碳酸鉀16．56 g和DMF 100 mL，攪拌下緩慢升溫至70℃，于1 h內緩慢滴加氰基乙酸乙酯16．90 g(0．15 mol)，滴畢，于70℃反應3 h。冷卻至室溫，加水200 mL，用稀鹽酸調至pH 3～4，有固體析出，過濾，濾餅干燥得黃色固體2 27．26 g，含量98．7%(LC，下同)，收率93．3%;1H NMR (DMSO-d6)δ: 8．53(s，1H)，8．32(d，J = 2．0 Hz，1H)，6．32(s，1H)，4．27～4．21(m，2H)，1．27(t，J =7．1 Hz，3H)。

(2) 3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙腈基吡啶(3)的合成

Scheme 1

在三口圓底燒瓶中依次加入2 43．80 g(0．15 mol)和DMF 100 mL，攪拌下用稀鹽酸調至pH 2;緩慢升溫至120℃反應2 h。冷卻至室溫，用30%NaOH溶液調至pH呈中性。分液，水相用甲基叔丁基醚(3×30 mL)萃取，合并有機相，用無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得白色固體3 29．08 g，含量97．2%，收率86．8%;1H NMR δ: 8．95～8．65(m，1H)，8．15～7．92(m，1H)，4．31～3．97(m，2H)。

(3) 3-氯-5-(三氟甲基) -2-吡啶基乙基乙酰胺(4)的合成

向氫化高壓釜中依次加入3 14．00 g (64 mmol)，乙酸120 mL，乙酸酐256．00 g(256 mmol) 及5%Pd/C 3．40 g，于3．0 MPa/30℃反應10 h。過濾，濾液減壓旋蒸除溶得淡黃色固體4 17．02 g，含量87．5%，收率86．3%(直接用于下步反應)。

(4) 5的合成

在三口圓底燒瓶中依次加入4 17．80 g(45 mmol)，水100 mL及濃鹽酸10．4 mL，攪拌下回流反應6 h。冷卻至室溫。分液，除去有機層，水層用二氯甲烷(3×50 mL)洗滌，合并水相，用30%氫氧化鈉溶液調至pH 8～9，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸餾，除去二氯甲烷得紅棕色液體5 11．27 g，含量97．4%，收率87．8%，總收率61．36%;1H NMR δ: 8．71(s，1H)，7．98～7．84(m，1H)，3．23～3．17(m，2H)，3．15(dd，J =9．6 Hz，3．8 Hz，2H)，1．52(s，2H)。

2　結果與討論

2．1合成2的反應條件優化

(1)堿對2收率的影響

1 0．1 mol，r［n(氰乙酸乙酯)∶n(1)］=1．5，于70℃反應3 h，其余反應條件同1．2(1)，考察不同的堿對2收率的影響，結果見表1。從表1可見，NaOH和KOH由于堿性太強，導致1結構上的氯發生水解，生成大量副產物，致使2的收率大大降低。而NaHCO3，Et3N和吡啶由于堿性較弱，不能為親核取代提供足夠的堿性環境，反應收率較低。該反應最佳的堿為K2CO3。

表1　　　堿對2收率的影響*Table 1 　Effect of bases on the yield of 2

表2　　r對2收率的影響*Table 2 　Effect of r on the yield of 2

(2) r

以K2CO3為堿，其余反應條件同2．1(1)，考察r對2收率的影響，結果見表2。從表2可見，r =1．2時，收率較低;當r = 1．5時，收率達93．3%;繼續增大r，收率并沒有明顯提升。最佳r =1．5。

綜上所述，合成2的最佳反應條件為:以K2CO3為堿，1 0．1 mol，r = n(氰乙酸乙酯)∶n (1) =1．5，于70℃反應3 h，收率93．3%。

2．2合成3的反應條件優化

文獻［11］報道，氰化產物3可通過“一鍋法”反應得到。但在實驗中我們發現，水解之后得到的3含大量副產物，且水解不完全。因此，本文對合成路線進行了調整，將“一鍋法”改為分步法，并對反應條件進行優化。

(1) pH

2 0．15 mol，于120℃反應2 h，其余反應條件同1．2(2)，考察pH值對3收率的影響，結果見表3。由表3可知，該反應是在酸性條件下質子和酯羰基的氧結合以增加羰基碳的親電性，更有利于水分子的進攻。當pH為4～5時，收率較低，因為酸性太弱無法為脫羧提供足夠的酸性環境;隨著pH減小，收率逐漸提高。該反應最佳pH為2。

表3　　pH值對3收率的影響*Table 3 　Effect of pH on the yield of 3

表4　　　反應溫度對3收率的影響*Table 4 　Effect of reaction temperature on the yield of 3

(2)反應溫度

pH為2，其余反應條件同2．2(1)，考察反應溫度對3收率的影響，結果見表4。從表4可見，隨著溫度的增加，脫羧反應的收率也隨之提高。當溫度超過120℃以后，收率基本保持不變。該反應的最佳反應溫度為120℃。

綜上所述，合成3的最佳反應條件為: 2 0．15 mol，pH 2，于120℃反應2 h，收率86．8%。

2．3合成4的反應條件優化

(1) Pd/C用量y［y = n(3)∶n(Pd)］

3 64 mmol，于3．0 MPa/30℃反應10 h，其余反應條件同1．2(3)，考察y對4收率的影響，結果見表5。由表5可知，隨著鈀碳用量的增加，反應收率逐步提高。當y = 1∶0．025時，收率最高(86．3%)。從生產成本低的角度考慮，最佳y = 1∶0．025。

表5　　　考察Pd/C用量對4收率的影響*Table 5 　Effect of Pd/C amount on the yield of 4

表6　　　反應壓力對4收率的影響*Table 6 　Effect of reaction pressure on the yield of 4

表7　　　反應溫度對4收率的影響*Table 7 　Effect of reaction temperature on the yield of 4

(2)氫壓

y =1∶0．025，其余反應條件同2．3(1)，考察氫氣壓力(簡稱氫壓)對4收率的影響，結果見表6。由表6可知，當氫壓在3．0 MPa以下時，反應吸氫速度緩慢，收率較低。隨著氫壓的增大，氫氣在反應體系中的溶解度增加，增大了氣液固三相有效碰撞的幾率，收率也逐漸增加。當氫壓升至3．0 MPa時收率最高;繼續增大氫壓，反應收率基本保持不變。綜合考慮安全和易于操作的因素，選擇最佳的氫壓為3．0 MPa。

(3)反應溫度

y =1∶0．025，氫壓3．0 MPa，其余反應條件同2．3(1)，考察反應溫度對4收率的影響，結果見表7。由表7可見，當溫度為30℃時，收率達到最好(86．3%) ;當溫度升至60℃時，發現有大量副產物生成，嚴重影響了產物的純度，使收率大大減低。最佳的反應溫度以30℃為宜。

綜上所述，合成4的最佳反應條件為: 3 64 mmol，y = n(3)∶n(Pd) =1∶0．025，于3．0 MPa/ 30℃反應10 h，收率86．3%(71%［11］)。

2．4合成5的反應條件優化

(1)原料比x［n(HCl)∶n(4)］

4 45 mmol，于90℃反應6 h，其余反應條件同1．2(4)，考察x對5收率的影響，結果見表8。

表8　　x對5收率的影響*Table 8 　Effect of x on the yield of 5

表9　　　反應溫度對5收率的影響*Table 9 　Effect of reaction temperature on the yield of 5

合成5的反應機理為:酰胺在酸性環境中水解，酸主要有兩方面的作用:一是使羰基質子化，二是中和平衡體系中生成的胺，使其成為銨鹽，這樣可轉移平衡向水解方向進行。由表8可知，x = 5時，收率最高(87．7%)。在此基礎上繼續增加HCl的量并沒有顯著提高反應的收率。從成本角度考慮，該反應的最佳x =5。

(2)反應溫度

x =5，其余反應條件同2．4(1)，考察反應溫度對5收率的影響，結果見表9。由表9可知，收率隨著反應溫度的升高而增加。這是因為酰胺的水解反應比其他羧酸衍生物的水解反應需要更高的溫度，酰胺的水解要在強酸和接近回流溫度條件下進行。該反應的最佳反應溫度為90℃。

綜上所述，合成5的最佳反應條件為: 4 45 mmol，x =5，于90℃反應6 h，收率87．8%。

3　結論

以低成本的2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶為起始原料，經4步反應合成了3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶，純度97．4%，總收率61．36%。該路線中加氫還原反應得到的粗產品省去了結晶提純步驟，直接用于下一步反應;通過工藝優化，使4的收率從文獻［11］方法的71%提高至86．3%，且簡化了操作，節約了成本。

該合成路線具有反應條件溫和、操作簡單、收率高和環境友好等優點，適合工業化生產。

參考文獻

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·研究簡報·

Synthesis of 3-Chloro-5-(trifluoromethyl)-2-ethylamino-pyridine

DING Cheng-rong，XIE Zhan，ZHANG Guo-fu
(College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Abstract:3-Chloro-5-(trifluoromethyl) -2-ethylamino-pyridine in total yield of 61．36% with purity of 97．4% was synthesized by a four-step reaction of nucleophilic substitution reaction，decarboxylation，hydrogenation and hydrolysis，using 2，3-dichloro-5-trifluoromethyl-pyridine as the starting material．The structure was confirmed by1H NMR．

Keywords:2，3-dichloro-5-trifluoromethyl-pyridine; decarboxylation; synthesis

作者簡介:丁成榮(1966－)，男，漢族，浙江東陽人，教授，主要從事有機合成的研究。E-mail: dingcr@ zjut．edu．cn．

*收稿日期:2014-08-11;

修訂日期:2015-03-16

中圖分類號:O626．32

文獻標識碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0633