維格列汀的合成工藝改進*

陳仁杰，朱　雄，賈本立，袁　鐸，王亞樓(1．中國藥科大學a．藥學院; b．醫藥化工研究所，江蘇南京　210009)

維格列汀的合成工藝改進*

陳仁杰1a，朱雄1b，賈本立1a，袁鐸1a，王亞樓1a
(1．中國藥科大學a．藥學院; b．醫藥化工研究所，江蘇南京210009)

摘要:L-脯氨酸經(Boc)2O保護氨基后，在氯甲酸乙酯的作用下與氨水反應生成酰胺，再脫保護基制得L-脯氨酰胺鹽酸鹽(4) ; 4與氯乙酰氯?；?S) -N-氯乙?；?2-氨甲酰基吡咯烷(5) ; 5經三氯氧磷脫水得(S) -N-氯乙?；?2-氰基吡咯烷(6) ; 6與3-氨基-1-金剛烷醇經親核取代反應合成了維格列汀(1)粗品。粗品與鹽酸成鹽后再游離制得高純度(99．7%)的1，總收率35．5%，其結構經1H NMR和ESI-MS確證。

關鍵詞:維格列汀; L-脯氨酸;藥物合成;工藝改進

維格列汀【1-{［(3-羥基-1-金剛烷基)氨基］乙?；鶀 -2-氰基-5-四氫吡咯烷(1)】是諾華制藥公司開發的一種口服給藥的二肽基肽酶-IV抑制劑，能提高GLP-1的水平以及β-細胞對葡萄糖的敏感性，增強葡萄糖依賴的胰島素的釋放［1－2］。1 于2011年8月正式在中國上市。該藥以其獨特的結構優勢和應用前景為Ⅱ型糖尿病的治療提供了新選擇。

目前1的合成路線主要兩條: (1)以L-脯氨酸為原料，與氯乙酰氯乙酰化后，在DCC(二環己基碳酰亞胺)的縮合下，與碳酸氫銨反應制得(S) -N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(5) ; 5經三氟乙酸酐(TFAA)脫水得(S) -N-氯乙?；?2-氰基吡咯烷(6) ; 6與3-羥基金剛烷胺反應合成了1［3］。該路線用DCC為脫水劑，反應后生成的DCU難以除去，影響純度，產率也不高。(2)以L-脯氨酰胺為原料，與氯乙酰氯乙酰化后，TFAA脫水，再與3-氨基-1-金剛烷醇反應合成1［4］。該路線所用原料L-脯氨酰胺價格較貴。

Scheme 1

本文綜合兩條件路線的優點，以價廉易得的L-脯氨酸為原料，通過二碳酸二叔丁酯［(Boc)2O］保護氨基，在氯甲酸乙酯的催化下與氨水反應成酰胺，再脫保護制得L-脯氨酰胺鹽酸鹽(4)［5－6］，3步反應的總收率達94．4%。對于6的合成，將昂貴的TFAA換成POCl3作為脫水劑，收率與TFAA相當，但POCl3價格便宜。對于1的合成，先在35℃反應1．5 h，然后再回流6 h，收率77．7%。

1　實驗部分

1．1儀器與試劑

YRT-3型熔點儀(溫度未校正) ; Brukerdrx 300 MHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標) ; FIN IGAN TRACE GC/MS型質譜儀; Waters E 2695型高效液相色譜儀。

L-脯氨酸，工業級，上海藍季科技發展有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1．2合成

(1) (S) -N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-甲酸(2)的合成

在反應瓶中加入L-脯氨酸10 g (86．96 mmol)和飽和碳酸氫鈉溶液126 mL，攪拌下于0℃滴加(Boc)2O 20．4 mL(88．7 mmol)的THF(46 mL)溶液，滴畢，于室溫反應20 h。減壓蒸除THF，冷卻至0℃，用3 mol·L－1鹽酸調至pH 2。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥;蒸除溶劑得白色固體2 18 g，收率96．3%;1H NMR δ: 1．48(s，9H)，1．86～2．06 (m，3H)，2．26～2．38(m，1H)，3．36～3．44 (m，2H)，4．27～4．34(m，1H)，7．29(s，1H) ; ESI-MS m/z: 238{［M + Na］+}。

(2) (S) -N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-甲酰胺(3)的合成

在反應瓶中依次加入2 15 g(69．77 mmol)，三乙胺10 mL及THF 128 mL，攪拌下于－15℃滴加氯甲酸乙酯15 mL(158．3 mmol)，滴畢，反應30 min。于－15℃滴加氨水30 mL，滴畢，反應1 h;于室溫反應12 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用二氯甲烷260 mL溶解，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)、水(50 mL)和水飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥;減壓蒸除溶劑后用乙醚重結晶得白色固體3 14．6 g，收率98．0%;1H NMR δ: 1．47(s，9H)，2．15～2．35(m，4H)，3．43～4．10(m，1H)，4．21～4．26(m，1H)，4．60～5．39(m，1H)，5．97(s，1H)，6．85(s，1H) ; ESI-MS m/z: 237{［M + Na］+}。

(3) 4的合成

在反應瓶中加入3 20 g (93．46 mmol)，4 mol·L－1氯化氫的二氧六環溶液140 mL，攪拌下于室溫反應12 h。減壓蒸除溶劑得白色固體4 14．02 g，收率100%; ESI-MS m/z: 116{［M + H］+}。

(4) 5的合成

在反應瓶中加入4 10 g(66．67 mmol)，無水THF 100 mL和碳酸鉀20 g，攪拌下緩慢滴加氯乙酰氯5．5 mL(73．34 mmol)，滴畢，于室溫反應至終點(TLC檢測)。抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得白色固體5 10．6 g，收率84．0% (89．0%［7］)，m．p．138℃～145℃(133℃～137℃［3］) ;1H NMR δ: 1．57～2．44(m，6H)，3．54～3．67(m，2H)，4．02～4．30(m，2H)，4．60～4．62 (m，1H) ; ESI-MS m/z: 213{［M + Na］+}。

(5) 6的合成

在反應瓶中加入5 10 g(52．63 mmol)和干燥DMF 20 mL，攪拌下于0℃滴加POCl310 mL (107．3 mmol)，滴畢，于0℃反應4 h～6 h［TLC檢測:展開劑: V(二氯甲烷)∶V(甲醇) =20∶1］。緩慢加入冰水中，用甲苯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物用正己烷20 mL溶解;冷卻析晶，抽濾，濾餅干燥得白色固體6 7．6 g，收率84．0%，m．p．60℃～70℃(52℃～54℃［4］) ;1H NMR δ: 2．05～2．15(m，2H)，2．15～2．18 (m，2H)，3．44～3．49(m，1H)，3．61～3．66 (m，1H)，4．38～4．46(m，2H)，4．76～4．79 (m，1H) ; ESI-MS m/z: 195{［M + Na］+}。

(6) 1的合成

在反應瓶中依次加入3-氨基-1-金剛烷醇24 g(143．7 mmol)，THF 200 mL，碳酸鉀60 g及KI 2．5 g，攪拌下于35℃滴加6 25．05 g(143．7 mmol)的THF(50 mL)溶液，滴畢，于35℃反應1．5 h;回流反應6 h。抽濾，濾液減壓除去溶劑得黃色油狀物，用丁酮重結晶得白色固體1 34．27 g，收率77．7%。

(7) 1的純化

在反應瓶中加入6 11 g(36．3 mmol)和異丙醇66 mL，攪拌下升溫至回流，滴加濃鹽酸3．74 g (37．91 mmol)，滴畢，于室溫滴加甲基叔丁基醚15 mL，滴畢，有白色固體析出。抽濾，濾餅干燥得白色固體1·HCl 11．3 g，收率92．0%。

在反應瓶中加入1·HCl 15 g和水40 mL，攪拌使其溶解;用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH 8～9，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得白色固體1 9．6 g，收率72．0%，m．p．148℃～153℃(66．0%，150℃［8］)，純度99．7%［HPLC: Phenomenex Luna C18色譜柱，流動相: V(10 mmol·L－1磷酸氫二鉀)∶V(乙腈) =75∶25，流速: 1．0 mL·min－1，檢測波長: 210 nm，進樣量: 20 μL］;1H NMR δ: 1．19～1．21(m，12H)，1．58(brs，2H)，2．12～ 2．28(m，6H)，3．41～3．63(m，4H)，4．76～4．77(m，1H) ; ESI-MS m/z: 304{［M + H］+}。

2　結論

本文設計的以L-脯氨酸為原料，經8步反應合成1的路線(Scheme 1)，雖然路線較長，但總收率較高(35．5%)，且中間體的合成具有條件溫和、容易控制和所用試劑廉價易得等優點。

在1的純化中，采用先將1制成鹽酸鹽，再游離的方法。該方法制得的1，純度較高(99．7%)，適用于工業化生產。

參考文獻

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·制藥技術·

Process Improvement on the Synthesis of Vildagliptin

CHEN Ren-jie1a，ZHU Xiong1b，JIA Ben-li1a，YUAN Duo1a，WANG Ya-lou1a
(a．School of Pharmacy; b．Institute of Chemical Medicine，1．China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China)

Abstract:L-Prolinamide hydrochloride(4) was prepared by reaction of L-proline with (Boc)2O，then reacting with ammonium hydroxide in the presence of ethylchloroformate and deprotection．(S) -1-(chloroacetyl) -2-pyrrolidinecarbonitrile(6) was obtained by acylation of 4 with chloroacetyl chloride and then dehydration with phosphoryl chloride．Vildagliptin(1) in overall yield of 35．5% and purity of 99．7% was synthesized by nucleophilic substitution of 6 with 3-amino-1-adamantanol，then reacted with hydrochloric acid to give 1·HCl and dissociation．

Keywords:Vildagliptin; L-proline; drug synthesis; process improvement

作者簡介:陳仁杰(1989－)，男，漢族，山東濰坊人，碩士研究生，主要從事藥物的合成與工藝研究。E-mail: 1020860177@163．com

*收稿日期:2014-09-03;

修訂日期:2015-04-06

中圖分類號:O623．626; R914．5

文獻標識碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0657

通信聯系人:王亞樓，副教授，E-mail: wang_yalou@ tom．com