晚期非小細胞肺癌的治療選擇

劉瀟衍 李峻嶺

晚期非小細胞肺癌的治療選擇

劉瀟衍 李峻嶺

李峻嶺，博士，教授，主任醫師，博士研究生導師。美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員，國際肺癌研究協會（IASLC）會員，中國老年腫瘤專業委員會（CGOS）副秘書長兼肺癌分委會副主任委員。2011年被遴選為首屆北京健康科普專家。主要從事腫瘤化療及生物治療，對各種實體腫瘤如肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤、消化道腫瘤、黑色素瘤等的內科治療有豐富的經驗。擅長肺癌的內科治療及靶向治療。協助負責及參加多種新藥、新治療方案的臨床應用研究。擔任“十一·五”國家科技支撐計劃“非小細胞肺癌綜合治療項目肺癌術后輔助治療”子課題主要負責人。參與《臨床腫瘤學》等多部專著的撰寫，發表論文30余篇。

肺癌是世界范圍內癌癥相關死亡的首要病因。近年來，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療取得了巨大進步。人們對肺癌病理組織學認識不斷深入，根據病理組織分型制訂了相應的化療方案。此外隨著對分子生物學研究的發展，人們發現了在腫瘤發生發展過程中的驅動性基因突變，并以此研發了一系列針對不同分子亞型的靶向藥物。本文將結合近期一系列臨床研究結果，對晚期NSCLC的臨床治療策略進行論述。

肺癌 非小細胞肺癌 化療 靶向治療 免疫治療

在我國，肺癌發病率位居惡性腫瘤首位，約為46.08/10萬，占所有惡性腫瘤19.59%，新發病例約61萬。肺癌同樣位居惡性腫瘤死亡原因首位，占所有惡性腫瘤死亡的24.87%，年死亡約49萬例次，死亡率為37.00/10萬［1］。由于缺乏早期發現的有效手段，多數患者就診時已是晚期，全身治療是主要的治療方式。根據肺癌的病理學特點，將其分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），NSCLC又可大致分為肺鱗癌（squamous lung cancer）和非鱗癌非小細胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer，non-sq NSCLC）。隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入，晚期肺癌尤其是non-sq NSCLC，在靶向治療和免疫治療方面取得了巨大成功，為臨床治療提供了更多的選擇，延長了患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），提高了患者的生存質量（quality of life，QoL）。本文將結合近期臨床研究對晚期NSCLC的治療選擇做一綜述。

1 NSCLC的一線治療

近年來發現了一系列與腫瘤發生、發展相關的驅動基因突變，并以這些突變基因的蛋白產物作為治療靶點，進行針對性的個體化靶向治療。目前臨床上，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）和棘皮動物微管結合蛋白4與間變淋巴瘤激酶融合基因（echinoderm microtubule-associated protein-like4-anaplasticlymphomakinase，EML4-ALK）是研究證據較多的治療靶點。對于晚期non-sq NSCLC患者，應該在治療之前常規進行EGFR基因和ALK基因的檢測，為制定治療方案提供依據。現將從EGFR敏感性突變、ALK融合基因陽性和驅動基因狀態不明的NSCLC三種情況論述。

1.1 EGFR敏感性突變NSCLC的一線治療

NSCLC驅動基因的研究中，最早發現的基因突變靶點是EGFR基因突變。與高加索人群相比，更多的東亞患者可以從EGFR突變基因的靶向治療中獲益。PIONEER研究結果顯示，51.4%未經過選擇的亞裔晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突變；而在西方人群中，僅有17%的晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突變［2］。小分子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的出現極大地改善了EGFR基因敏感性突變NSCLC患者的生存質量和總生存期。

對于存在EGFR敏感突變的初治患者，IPASS研究顯示一線吉非替尼治療組患者的PFS和生存質量明顯優于化療組；由于后續交叉入組，兩組患者OS未出現統計學差異。而EGFR敏感突變陰性的患者中，化療組患者PFS明顯長于吉非替尼組［3］。后續WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均證明了對于EGFR敏感性突變的患者，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生存質量以及耐受性方面均優于化療［4-9］，提示EGFR-TKI可以做為EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者的一線治療。

隨著新的EGFR-TKI不斷研發，EGFR敏感突變患者的治療有了更多的選擇。2015年ASCO會議公布了AURA研究納入60例EGFR突變（exon 19缺失為37%，L858R為40%，其他EGFR敏感突變為3%，耐藥突變T790M為8%）的晚期NSCLC患者，一線接受80 mg和160 mg qd兩個劑量組的AZD9291治療，客觀緩解率達73%，疾病控制率為97%。截止到隨訪數據統計時有患者最長緩解持續時間達到13.8個月，3、6、9個月的PFS率分別為93%、87%、81%；有待研究結果在臨床的進一步評價。

但需要強調的是，盡管臨床研究證實AZD9291等三代EGFR-TKI一線治療有效率較高，但這并不意味著三代EGFR-TKI一線使用會給患者帶來絕對獲益。對一代EGFR-TKI敏感的人群一線選用易瑞沙、特羅凱或凱美納，耐藥后再使用三代EGFR-TKI，理論上此類患者可以獲得更長的OS，或許是更合理的選擇。腫瘤的內科治療要建立整體觀，從全程考慮，以動態的、發展的眼光，在合適的時間窗使用合適的藥物。

1.2 ALK融合基因陽性NSCLC的一線治療

人類2號染色體短臂倒位，重排為EML4-ALK融合基因，造成棘皮動物微管相關蛋白樣4（EML4）編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶（ALK）的細胞內酪氨酸激酶結構域，導致異常酪氨酸激酶表達，促進腫瘤細胞的增殖侵襲［10］。在NSCLC患者中ALK基因突變的存在通常與EGFR/KRAS基因突變互斥（少數情況下存在雙驅動突變基因共存），ALK融合基因陽性患者的臨床病理特征通常為年輕患者、既往不/輕度吸煙、腺癌（印戒細胞型或腺泡型）［11］。基礎研究證明ALK激酶抑制劑可以使腫瘤細胞在G1～S期停滯，同時誘導細胞凋亡［12］。

對于ALK基因突變陽性的NSCLC患者一線治療首選克唑替尼。Ⅲ期臨床研究PROFILE1014證明了一線使用克唑替尼對比化療，ALK基因突變陽性患者獲得明顯生存獲益和生存質量提高［13］。另一項Ⅲ期臨床研究PROFILE1007對比分析了克唑替尼和培美曲塞或西他賽二線治療ALK陽性晚期NSCLC患者療效及安全性，結果證明克唑替尼可以提高有效率，延長PFS［14］。

1.3 驅動基因狀態不明NSCLC的一線治療

現有臨床研究證明，驅動基因狀態不明的晚期NSCLC患者，一線化療方案首選含鉑（順鉑或卡鉑）的雙藥方案；對于腺癌優選培美曲塞聯合鉑類，對于鱗癌優選吉西他濱聯合鉑類。對于腫瘤負荷較大、進展迅速的患者，可以考慮化療基礎上加用抗血管生成藥物如貝伐單抗，或加用EGFR單抗如西妥昔單抗、necitumumab等。

Ⅲ期ISCAN（CTONG-1102）研究納入初治的ⅢB或Ⅳ期中國肺腺癌患者，這些患者均為非吸煙人群、EGFR突變狀態未知，首次接受2個周期的吉西他濱加卡鉑（GC）后，隨機分組，接受4周1個周期、在第15至25天時給予吉非替尼的GC治療或4周1個周期的GC單用療法。在疾病無進展的情況下，化療最長只能繼續4個周期，之后患者繼續接受吉非替尼或接受觀察直至疾病進展或發生不可接受的治療毒性。研究結果顯示，插入并維持吉非替尼治療組相比于化療組，中位PFS顯著延長（10.0vs.4.4個月；風險比0.475，95%CI 0.349～0.646；P＜0.000 1），入組患者耐受性良好。目前該研究亞組分析結果未知，無法獲知接受化療和EGFR-TKI交替使用的患者EGFR的突變比率，所以要慎重對待該研究結果。但同時該研究也提醒進一步探索對于EGFR敏感性突變的患者，先化療后EGFR-TKI/先EGFR-TKI后化療的序貫治療模式和化療與EGFR-TKI交替使用模式，何種治療模式可以延緩耐藥，給患者帶來更長的生存獲益。

2 維持治療

數項臨床研究證明，一線化療4～6個周期后，PR/SD的患者進行維持治療可以帶來生存獲益［15-17］。維持治療有4種選擇：1）單藥維持化療（同藥或換藥維持）；2）一線加用貝伐單抗的患者，維持治療選用貝伐單抗單藥維持；3）單藥化療聯合貝伐單抗維持治療；4）EGFR-TKI維持治療。

對于一線化療開始后發現EGFR敏感性突變或者ALK融合基因陽性的患者，多數學者認為在患者耐受尚可的情況下，化療4～6個周期后，開始EGFR激酶抑制劑或者ALK激酶抑制劑的維持治療。

對于驅動基因狀態未明的患者，既往臨床研究已經證實，一線化療方案中的同藥維持或者換藥維持治療可以帶來獲益。對于一線接受化療聯合西妥昔單抗治療的患者，從FLEX研究中可以看到，維持治療可以選擇西妥昔單抗直至疾病進展［18］；對于一線接受化療聯合貝伐單抗的患者，維持治療是選擇化療藥單藥、貝伐單抗單藥、亦或是二者聯合，仍存在爭議。2013年兩項Ⅲ期臨床研究（PointBreak研究和AVAPERL研究）提示，維持治療選擇細胞毒藥物聯合貝伐單抗對比單藥貝伐單抗可以帶來PFS上的輕微獲益，但OS無顯著性差異［19-20］。正在進行中的ECOG 5508研究或許可以進一步說明維持治療的最佳模式，該研究入組患者接受卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗一線治療后，分別單藥紫杉醇、單藥貝伐單抗、紫杉醇和貝伐單抗聯合維持治療。

3 后線治療

3.1 EGFR-TKI耐藥后治療選擇

接受EGFR-TKI治療的患者最終均會出現耐藥［21］，其耐藥機制分為以下幾類：1）EGFR基因自身的二次突變，如20號外顯子T790M突變。2）EGFR下游信號通路靶點的繼發突變，如BRAF、PIK3CA基因突變。3）旁路的激活，如MET擴增、HER-2擴增、IGFR過表達、AXL過表達等。4）PTEN基因表達的缺失。5）此外，耐藥后再次組織活檢，病理形態學發現細胞形態從NSCLC轉變為小細胞肺癌［22-24］。臨床上對于一代EGFR-TKI耐藥有以下幾種治療選擇：1）在患者一般狀況尚可的情況下，選擇含鉑的雙藥化療。值得注意的是在二線化療耐藥后，對一線EGFR-TKI應答較好的患者可以再次使用一線EGFR-TKI，部分患者仍會有效。Sequist等［25］曾報道患者在EGFR-TKI耐藥后進行腫瘤組織活檢發現EGFR T790M突變，部分患者接受放化療進展后再次活檢發現EGFR敏感性突變，重新使用EGFR-TKI后獲得較好療效。此外還需要關注的是IMPRESS研究結果。該研究嘗試在EGFR-TKI進展后持續應用TKI的基礎上加用化療藥物，結果顯示EGFR-TKI聯合化療較單純化療縮短了患者OS，該研究說明TKI進展后，若開始二線化療，則應停止EGFR-TKI繼續治療［26］。同時需要注意的是另一項Ⅲ期臨床研究（ASPIRATION研究），結果表明在RECIST評估進展后繼續應用厄洛替尼可將PFS再延長3.1個月，未明顯增加不良反應，這提示對于EGFR-TKI出現耐藥后進展緩慢、耐受性好的患者可以繼續使用EGFR-TKI維持治療一段時間。2）嘗試使用三代EGFR-TKI抑制劑，如AZD9291、CO-1686等［27-28］。一項Ⅰ/Ⅱ期研究納入血漿中或腫瘤組織證實EGFR T790M突變的NSCLC患者，接受不同劑量組的CO-1686（Rociletinib），研究結果顯示腫瘤組織T790M檢測陽性的患者其客觀緩解率可以達60%，疾病控制率達90%，PFS達8.0個月，無腦轉移史的患者PFS長達10.3個月，發生率＞10%的3/4級治療相關不良反應為高血糖癥，但經口服藥物對癥處理可控；對于血漿中T790M突變陽性的患者，接受Rocletinib的客觀緩解率可以達到50%以上；血漿中T790M突變陽性、組織T790M突變陰性的患者，該藥的有效率約為32%～39%［27］。雖然三代EGFR-TKI抑制劑可以克服一代TKI耐藥，但筆者認為若患者一般情況尚可，一代TKI耐藥后建議進行化療，以最大程度恢復腫瘤細胞對EGFR-TKI的敏感性。3）再次活檢，尋找繼發突變靶點，與其他靶向藥物聯合應用，對下游突變位點或旁路突變位點進行橫向或垂直打擊［29］。4）免疫治療。

3.2 克唑替尼耐藥后治療選擇

持續應用克唑替尼后患者同樣會出現耐藥，目前研究發現克唑替尼的耐藥機制包括：1）ALK蛋白激酶結構域的二次突變，常見位點包括L1196M、G1269A等［30-31］，值得注意的是G1202R突變，該突變使得腫瘤對二代ALK抑制劑耐藥［32］。2）ALK融合基因的擴增［33］。3）細胞信號傳導通路旁路的激活，如EGFR、KIT、IGF1R（insulin-like growth factor-1 receptor）等通路的激活［30，34-35］。所以對于克唑替尼耐藥后的治療策略有：1）進行化療。有報道部分患者在化療進展后重新應用克唑替尼會有效，這與EGFR-TKI相似［36］。2）選用二代ALK抑制劑，如ceritinib、alectinib等。臨床研究報道二代ALK-TKI對ALK基因重排的NSCLC患者有效，并且能夠克服克唑替尼耐藥［37-38］。3）ALK抑制劑與其他信號通路靶點抑制劑聯用，聯合打擊。4）免疫治療。

3.3 尋找少見驅動基因突變靶點

目前基礎研究發現NSCLC存在一些除EGFR和ALK外的少見驅動基因突變，如ROS-1融合基因、C-met基因擴增、HER-2基因擴增或突變、BRAF基因突變、RET基因突變等。

3.3.1 ROS1染色體易位 ROS1是一種跨膜受體酪氨酸激酶。編碼ROS1的原癌基因c-ros所在染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS-1融合基因在NSCLC患者中陽性比率較低，占1%～2%［39］。ROS-1融合基因患者與ALK融合基因患者具有相似的臨床病理特征：無吸煙史、年輕、腺癌［40］。臨床研究顯示克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR約為56%［41］。

3.3.2 MET過表達 MET是一種酪氨酸激酶受體，其過度激活與腫瘤發生、發展、預后與轉歸密切相關，酪氨酸激酶的過度激活，導致其下游信號途徑的激活，最終導致細胞的轉化、增殖和抵抗細胞凋亡、促進細胞存活、引起腫瘤轉移、血管生成及上皮-間充質轉化（EMT）等。約7%NSCLC患者可出現MET的過表達［42］。研究數據表明克唑替尼治療MET過表達的非小細胞肺癌可有33%的反應率。而對于MET高度過表達的患者，反應率為67%［43］。

3.3.3 HER-2基因突變 HER-2基因異常在NSCLC表現為突變、擴增和蛋白過表達三種形式。HER2基因突變在NSCLC中的發生率約2%～4%，多數突變類型為20外顯子的插入突變［44］。HER2蛋白過表達在NSCLC中發生率約59%，其中免疫組織化學（2+/3+）的比率約5%～20%（在肺腺癌中可達30%）。患者的臨床病理特點包括：女性、非吸煙者、腺癌［44］。與乳腺癌不同，NSCLC中HER2蛋白過表達與HER2基因擴增無明顯關系，很多免疫組織化學檢測陽性（2+）的NSCLC患者中，HER2 FISH檢測無擴增。此外，HER2突變與HER2擴增或蛋白過表達亦無明顯關系。一項納入103例HER2基因擴增或蛋白過表達的臨床研究提示部分HER2 IHC2，3+/FISH-的患者或許能從含曲妥珠單抗/拉帕替尼的治療中獲益［45］。另外一項納入65例HER2突變肺癌患者的研究顯示，曲妥珠單抗聯合化療和阿法替尼單藥治療的DCR分別是96%（n=15）和100%（n=4），但是拉帕替尼（n=2）和masatinib（n=1）無效［46］。

3.3.4 RAS-RAF-MAPK信號通路異常 RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，屬于GTP結合蛋白，具有GTP酶活性。KRAS突變大約見于25%的肺腺癌和5%的肺鱗癌，更多見于吸煙者［47］。但對于RAS突變位點，至今尚無有效的抑制劑。RAS下游信號靶點BRAF突變亦多見于有吸煙史的人群，在肺腺癌中突變率約6%，在肺鱗癌中突變率約4%，常見的突變位點包括V600E、D594G、L596R、G465V等［48-49］。BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導腫瘤發生發展。目前BRAF抑制劑有達拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib）。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，達拉菲尼用于經治的BRAF V600E基因突變的NSCLC患者，ORR達54%，且最長緩解持續49周，耐受性良好［50］。另一項納入78例BRAFV600E突變NSCLC患者的臨床研究中，達拉菲尼（Dabrafenib）單藥的總體應答率（ORR）達32%；在一項隨機研究中，口服MEK抑制劑司美替尼（selumetinib）聯合化療用于經治的KRAS突變非小細胞肺癌患者，與單純化療相比，患者有效率提高，PFS延長［51］。

3.3.5 RET易位 RET受體由原癌基因c-ret編碼，是一種酪氨酸激酶受體，包括胞外結構域、跨膜區和胞內結構域。RET蛋白的主要配體屬于膠質源性神經營養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）家族，包括GDNF、neurturin和persephin。RET受體是細胞表面復合物的一部分，其與GDNF家族受體α的共受體連接，從而與GDNF家族成員結合。RET受體與配體結合后，通過形成RET-同型二聚體而激活激酶結構域，導致胞內結構域自身磷酸化，進而激活下游RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JNK等信號通路。

RET基因可以與CCDC6、KIF5B、NCOA4和TRIM33等基因易位融合，在肺腺癌患者中發生率約為1%［52-54］。在年輕、不吸煙的患者中，RET基因突變比率可達7%～17%［54］。目前臨床上RET抑制劑包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）、普納替尼（ponatinib）和瑞戈非尼（regorafenib）等。

3.4 免疫治療

近年來，隨著對腫瘤相關免疫反應及免疫逃避機制認識的加深，新的免疫治療方法不斷出現，如腫瘤疫苗、單克隆抗體等。黑色素瘤相關抗原疫苗、BLP25脂質體疫苗、TG4010疫苗、Belagenpumatucel-L、CimaVax-EGF疫苗等藥物在前期臨床研究中證實有效。近來一系列Ⅱ/Ⅲ期臨床研究證實免疫檢查點抑制劑藥物如程序性細胞凋亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）/程序性細胞凋亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抗體，如nivolumab、pembrolizumab、MPDL3280A和CTLA-4（cytotoxic t lymphocyte antigen 4）抑制劑，如ipilimumab，對于NSCLC有較好療效，提高患者生存質量，帶來生存獲益［55-58］。這類藥物的出現為多線治療后耐藥或無明確驅動基因突變的患者提供了新的治療選擇。

4 展望

新的靶向治療藥物和免疫治療藥物的出現，為肺癌（尤其是NSCLC）的治療提供了更多選擇，但同時也帶來了更大的挑戰，比如如何解讀眾多Ⅰ期～Ⅲ期臨床研究；如何合理地應用化療、靶向治療、免疫治療-何時序貫、交替、亦或是聯合治療；如何選擇合適的治療策略，以期最大程度延長患者生存期、提高生存質量，這些問題都等待我們在臨床工作中不斷探索與總結。

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（2015-07-31收稿）

（2015-09-17修回）

（編輯：楊紅欣）

劉瀟衍 專業方向為實體腫瘤、尤其是胸部腫瘤和消化道腫瘤的內科治療和綜合治療。

E-mail：xiaoyanliujeffiu2014@hotmail.com

Recent progress on the treatment of advanced non-small cell lung cancer

Junling Li;E-mail:drlijunling@vip.163.com
Department of Medical Oncology,Cancer Hospital and Institute,ChineseAcademy of Medical Sciences,Beijing 100021,China.

Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide.Significant advancements have been observed in the therapy for non-small cell lung cancer(NSCLC).With constant extension of new awareness regarding the histopathology of lung cancer,homologous chemotherapeutic regimens have been developed on the basis of histopathological sub-typing methods.With developments in molecular biology,driving gene mutations during tumorigenesis and progression have been discovered.A series of targeted drugs for various molecular subtypes has also been investigated and developed on the basis of these mutations.This review summarizes recently published clinical outcomes on the management of advanced NSCLC and strategies to apply drugs in clinical treatments.

lung cancer,non-small cell lung cancer,chemotherapy,targeted therapy,immunotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.19.840

中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科（北京市100021）

李峻嶺 drlijunling@vip.163.com

Xiaoyan LIU,Junling LI