非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療策略與相關(guān)問題*

唐菲周麟盧鈾

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療策略與相關(guān)問題*

唐菲①周麟②盧鈾②

摘要非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移是影響非小細(xì)胞肺癌患者生存期及生存質(zhì)量的重要因素。目前，傳統(tǒng)治療的發(fā)展、小分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用以及各種聯(lián)合治療方式的采用共同影響著腦轉(zhuǎn)移患者的療效及預(yù)后。對(duì)新治療靶點(diǎn)的研究以及對(duì)現(xiàn)有治療的認(rèn)知功能保護(hù)措施的探索也愈加為臨床所關(guān)注。本文就非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床及基礎(chǔ)的相關(guān)問題和治療策略進(jìn)行簡(jiǎn)要的梳理。

關(guān)鍵詞非小細(xì)胞肺癌腫瘤腦轉(zhuǎn)移放射治療靶向治療分子機(jī)制腦損傷腦壞死

肺癌是目前世界上導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡的首要原因，也是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康。肺癌中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占70%～80%，而NSCLC患者中20%～40%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（brain metastases，BM）［1］。本文就NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床及基礎(chǔ)的相關(guān)問題和治療策略進(jìn)行簡(jiǎn)要的梳理。

1　NSCLC腦轉(zhuǎn)移目前的治療現(xiàn)狀

NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方式除傳統(tǒng)的局部手術(shù)、放療及全身化療以外，靶向治療的研究也越來越深入，同時(shí)多種方式的聯(lián)合治療也是目前研究的熱點(diǎn)。

1.1局部治療

單純?nèi)X放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）治療BM的中位生存期（median overall sur?vival，mOS）為3～6個(gè)月，而對(duì)于1～3個(gè)轉(zhuǎn)移灶同時(shí)分級(jí)預(yù)后評(píng)估（graded prognostic assessment，GPA）3.5～4分的患者，單用WBRT的mOS也可達(dá)到10.3個(gè)月［1-2］。立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）對(duì)腫瘤周圍正常腦組織保護(hù)相對(duì)較好，主要適用于腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較少、體積較小的患者。但最近一項(xiàng)前瞻觀察性臨床研究顯示，1個(gè)、2～4個(gè)和5～10個(gè)肺癌腦轉(zhuǎn)移灶患者行SRS治療后，其mOS分別為13.4個(gè)月、11.4個(gè)月和12.5個(gè)月，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者間mOS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.69），提示SRS也可以作為10個(gè)以下多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療選擇［3］。手術(shù)可快速緩解腫瘤壓迫，但單純手術(shù)往往局部復(fù)發(fā)率較高。一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶患者單用手術(shù)治療，術(shù)后2年原位及新發(fā)部位顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率分別為59%和42%［4］。

1.2全身治療

全身治療主要包括化療及靶向治療，其優(yōu)勢(shì)在于對(duì)顱內(nèi)及顱外病灶同時(shí)加以治療。在化療方面，目前多靶點(diǎn)抗葉酸制劑培美曲塞在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用愈加廣泛。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，順鉑聯(lián)合培美曲塞一線治療無癥狀、未手術(shù)的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其mOS及疾病進(jìn)展時(shí)間分別為7.4個(gè)月和4.0個(gè)月［5］。在靶向治療方面，對(duì)于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變陽性的NSCLC患者，單用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的顱內(nèi)客觀緩解率為56%～89%，中位無進(jìn)展生存期（median progressionfree survival，mPFS）為6.6～15.2個(gè)月，而mOS為12.9～19.8個(gè)月［6］。對(duì)于間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lym?phoma kinase，ALK）融合突變的NSCLC患者，回顧性研究中顯示，接受克唑替尼治療后，發(fā)生BM的患者顱內(nèi)疾病控制率（disease control rate，DCR）為56% （95%CI，46%～66%），中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間為7個(gè)月（95%CI，6.7～16.4個(gè)月）。其中，之前接受過腦部放療的患者系統(tǒng)DCR為65%（95%CI，57%～72%），顱內(nèi)DCR為62%（95%CI，54%～70%），中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間為13.2個(gè)月（95%CI，9.9至未到時(shí)間點(diǎn)）［7］。此外一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，二代ALK抑制劑alectinib治療ALK（+）NSCLC患者，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的客觀緩解率為52%［8］。

1.3聯(lián)合治療

聯(lián)合治療方面多為WBRT聯(lián)合其他治療方式。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，WBRT聯(lián)合SRS可以提高腫瘤病灶的局部控制率，同時(shí)其獲益人群主要集中于單發(fā)或高GPA的少發(fā)BM患者，但對(duì)于有限腦轉(zhuǎn)移灶（1～3個(gè)）患者，雖然手術(shù)或SRS后行WBRT較單用局部治療顯著改善了腦轉(zhuǎn)移瘤的控制率，但并未改善總生存。新近報(bào)道的多中心Ⅲ期臨床研究（NCCTG N0574）顯示，對(duì)比單用SRS，聯(lián)合治療對(duì)患者的認(rèn)知功能（尤其是即時(shí)回憶、記憶和語言交流）影響更大，本研究組認(rèn)為有限腦轉(zhuǎn)移患者WBRT風(fēng)險(xiǎn)大于受益，應(yīng)避免使用WBRT。可見對(duì)這類患者行SRS后是否應(yīng)聯(lián)合WBRT尚待進(jìn)一步探討（表1）［1-2，4］。WBRT聯(lián)合全身治療方面，有研究顯示EGFR敏感突變陽性患者接受WBRT的療效更好，但這種聯(lián)合方式對(duì)于非選擇性人群還未顯示出更多優(yōu)勢(shì)（表2）［9-11］。目前，幾項(xiàng)專門針對(duì)EGFR敏感突變陽性BM患者的Ⅱ期/Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中（ClinicalTrials.gov：NCT01887795、NCT01724801、NCT01578668）。此外，有少量案例報(bào)道可采用WBRT聯(lián)合克唑替尼治療ALK陽性BM患者（二線治療后無進(jìn)展生存期為4.4～6.2個(gè)月）［12］，但目前尚缺乏大型臨床研究。

1.4預(yù)后因素的局限

目前對(duì)BM的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，如GPA、遞歸分區(qū)分析（recursive partitioning analysis，RPA）系統(tǒng)、SRS治療后的預(yù)后分組評(píng)分（the score index for radiosur?gery，SIR）系統(tǒng)等，均是針對(duì)整體的BM人群，并未區(qū)分病種。隨著分子靶向治療及個(gè)體化治療的進(jìn)展，NSCLC越來越傾向于細(xì)分患者的個(gè)體化治療。高選擇性的BM患者往往可以對(duì)特定的治療反應(yīng)良好，從而改善預(yù)后。如多項(xiàng)研究顯示EGFR突變是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素，其獨(dú)立于年齡、功能狀態(tài)、顱外的疾病狀態(tài)和腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，并與長期生存相關(guān)［13］。這些因素理應(yīng)在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后評(píng)估體系中有所反映，才能更好地對(duì)其生存情況加以預(yù)測(cè)并指導(dǎo)治療。

以上研究提示，根據(jù)患者的臨床狀態(tài)及腫瘤病理及分子特性，綜合已有治療手段的個(gè)體化治療已逐漸成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療主流。

表1 WBRT聯(lián)合局部治療的臨床研究Table 1 Clinical research of WBRT combined with local therapy

表2 WBRT聯(lián)合EGFR-TKI治療的臨床研究Table 2 Clinical research of WBRT combined with EGFR-TKI therapy

2　腦轉(zhuǎn)移形成的分子機(jī)理

了解NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制有助于對(duì)新的治療靶點(diǎn)及方式的探索。

2.1腫瘤細(xì)胞的遷移與血腦屏障

肺癌細(xì)胞可能沉積于腦血管分支毛細(xì)血管床血流緩慢處，既往認(rèn)為沉積的腫瘤細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜局部損傷、致密連接擴(kuò)張，出現(xiàn)典型窗孔結(jié)構(gòu)，破壞了血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的完整性，從而穿透BBB進(jìn)入腦組織。近年來，更多將BBB描述為神經(jīng)血管單元的一部分，其通透性由復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號(hào)所調(diào)控。腫瘤細(xì)胞通過BBB需要腫瘤細(xì)胞表面受體和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（整合素、選擇素、趨化因子等）相互作用。臨床前研究顯示，整合素αvβ3的活化可通過上調(diào)正常氧含量條件下血管內(nèi)皮生長因子（vascu?lar endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的生長［14］。目前，一項(xiàng)采用整合素αvβ3/5的拮抗劑西侖吉肽聯(lián)合WBRT治療肺癌BM的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT00884598）。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為放療會(huì)破壞BBB，但不同的放療方式對(duì)BBB通透性的影響可能并不相同。臨床前研究顯示常規(guī)分割方案WBRT（40 Gy/20 f/4 w）對(duì)BBB的影響滯后，在放療期間至放療后90天內(nèi)BBB的通透率無明顯變化，同時(shí)對(duì)BBB的致密連接無明顯影響［15］。而在接受單次20 Gy放療后，24 h即可出現(xiàn)BBB通透率明顯增高，致密連接發(fā)生改變［16］。這對(duì)解決放療聯(lián)合藥物治療的時(shí)序問題提供了一定的理論基礎(chǔ)。此外，對(duì)于小分子靶向藥物有Ⅱ期研究顯示，吉非替尼的腦脊液通透率在WBRT后有明顯增加，并于30 Gy時(shí)達(dá)到最大值（1.87±0.72）%［17］。由于常規(guī)分割方案的WBRT在短時(shí)期內(nèi)對(duì)BBB中的致密連接影響較小，因此放療過程中或放療結(jié)束后短期內(nèi)的藥物通透率增加，可能與BBB的導(dǎo)入性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增多或外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少有關(guān)。吉非替尼為外排性三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G2（ATP-binding cassette trans?porter G2，ABCG2）的配體，研究顯示放療可以導(dǎo)致ABCG2下調(diào)［18］，這可能是放療中有吉非替尼腦脊液通透率增加的原因。與吉非替尼不同，埃克替尼并非ABCG2的配體而是其拮抗劑，而其相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)載體目前尚不清楚，常規(guī)分割WBRT對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)載體影響較小可能是埃克替尼腦脊液通透率增加不明顯的原因之一［19］。

2.2腫瘤細(xì)胞的定植與大腦微環(huán)境

轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞通過BBB進(jìn)入大腦循環(huán)系統(tǒng)后會(huì)與大腦微環(huán)境中的各類宿主細(xì)胞相互作用，如星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）。臨床前研究顯示，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞大量富集于腦轉(zhuǎn)移灶邊緣及腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)，促使轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞增殖變快，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在腦組織內(nèi)的侵襲和定植［20］。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞的存在還可顯著減少5-氟脲嘧啶及順鉑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡，保護(hù)腦轉(zhuǎn)移灶使其免受化療藥物的攻擊。腦轉(zhuǎn)移的治療除可針對(duì)腫瘤本身外，還可從宿主的應(yīng)答反應(yīng)入手。如有臨床前研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的影響可能與其分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrixmetalloprotease-2，MMPs-2）及MMPs-9相關(guān)，而應(yīng)用人工合成的MMPs抑制劑PD166793能明顯降低大鼠腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生［21］。

2.3腫瘤細(xì)胞的增殖與腫瘤血管生成

血管生成是腫瘤形成、生長或轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，在肺癌轉(zhuǎn)移灶達(dá)到臨界直徑時(shí)（約150～200 μm），腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)血管生成。VEGF是關(guān)鍵的血管生成刺激因子，VEGF信號(hào)通路已被確定為血管生成和BM形成中的關(guān)鍵部分，VEGF的抑制可以作為腦轉(zhuǎn)移瘤的治療靶點(diǎn)。采用抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究正在逐步進(jìn)行。一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，一線貝伐單抗聯(lián)合卡鉑及紫杉醇治療ECOG PS 0～1分NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)緩解率為61.2%，mPFS和mOS分別為6.7個(gè)月和16.0個(gè)月；接受二線貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼方案的患者mPFS和mOS分別為6.3個(gè)月和12.0個(gè)月。貝伐單抗在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中顯示出一定的治療價(jià)值［22］。

3　腦損傷及其分子基礎(chǔ)

正常腦組織的治療損傷是NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中需要關(guān)注，同時(shí)也是限制療效提高的重要因素之一。

3.1放療腦損傷及其機(jī)制

對(duì)于WBRT而言，主要有以下幾種可能的機(jī)制導(dǎo)致腦損傷的發(fā)生：1）血管損傷機(jī)制：目前尚存在爭(zhēng)議，一方面有臨床前研究顯示，WBRT可導(dǎo)致腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致腦血管密度及VEGF表達(dá)的下降，而腦血管密度顯著減少與腦損傷相關(guān)，慢性系統(tǒng)性乏氧的干預(yù)措施可使大鼠腦血管密度及放療誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)腦損傷得以恢復(fù)［23］。然而，在發(fā)生放射性壞死的腦組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)增高，且其表達(dá)與放射性損傷程度相關(guān)，可能機(jī)制為VEGF的高表達(dá)導(dǎo)致血管通透性增加及BBB受損［24］。Tye等［25］總結(jié)了數(shù)項(xiàng)采用貝伐單抗治療放射性腦損傷的小樣本臨床實(shí)驗(yàn)及案例。

2）自身免疫機(jī)制：射線可使腦組織內(nèi)脂質(zhì)、蛋白發(fā)生變性，并成為抗原物質(zhì)啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答機(jī)制，同時(shí)腦組織內(nèi)的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其酶系統(tǒng)可產(chǎn)生自身抗原，繼而導(dǎo)致放射性腦損傷的發(fā)生［26］。3）直接損傷機(jī)制：WBRT在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不可避免地?fù)p傷神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，引起細(xì)胞死亡、功能受損及基因表達(dá)異常等。大量的動(dòng)物及臨床研究均顯示W(wǎng)BRT對(duì)于海馬區(qū)神經(jīng)元的損傷尤為突出，射線可直接作用于海馬神經(jīng)前體細(xì)胞引起其凋亡、破壞，進(jìn)而影響神經(jīng)元新生及遷移，同時(shí)介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生一系列癥狀［27］。規(guī)避海馬區(qū)的WBRT有助于患者神經(jīng)認(rèn)知功能的保護(hù)。RTOG 0933Ⅱ期臨床研究顯示，BM患者規(guī)避了海馬區(qū)行WBRT后，認(rèn)知功能較基線下降幅度更小（7% vs. 30%，P=0.000 3）［28］。目前多種神經(jīng)保護(hù)藥物正在被評(píng)估，如多奈哌齊、碳酸鋰、吡格列酮等。如谷氨酸為大腦皮層與海馬間主要的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)，其對(duì)受體氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）的激活可能與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。Ⅲ期臨床研究顯示，采用美金剛胺拮抗NMDA受體可延長接受WBRT患者認(rèn)知功能受損時(shí)間（HR=0.78；95%CI，0.622～0.99；P=0.01）［29］。

SRS也可能導(dǎo)致患者的放射性腦損傷，其發(fā)生主要與照射容積、劑量以及病變的部位相關(guān)，若病變位于功能區(qū)，進(jìn)行SRS治療后，易出現(xiàn)有癥狀的腦損傷，但其發(fā)生率和程度均比WBRT低。若患者接受SRS+ WBRT聯(lián)合治療，有隨機(jī)臨床研究顯示，在治療后第4個(gè)月，患者學(xué)習(xí)和記憶能力較單純SRS治療患者顯著下降［30］。

3.2化療腦損傷及其機(jī)制

接受化療的患者在化療中或化療后可能發(fā)生化療相關(guān)認(rèn)知損害，這種損害又被稱為“化療腦”。目前對(duì)于“化療腦”的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，有研究顯示，某些化療藥物如順鉑屬于細(xì)胞生長抑制因子，可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，化療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)祖細(xì)胞的毒性可能是導(dǎo)致遲發(fā)性持續(xù)神經(jīng)毒性最關(guān)鍵的生物學(xué)機(jī)制，還可能闡明腫瘤患者為何會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知受損［31］。目前尚無針對(duì)“化療腦”的有效防治措施，除對(duì)癥治療外，神經(jīng)保護(hù)劑的研究成為熱點(diǎn)。有臨床前研究顯示，多奈哌齊可減少化療藥物導(dǎo)致的小鼠認(rèn)知功能損害［32］。

3.3靶向治療聯(lián)合放療的腦損傷

EGFR-TKI的應(yīng)用使EGFR敏感突變陽性患者生存期延長，若此類患者接受過WBRT治療，其神經(jīng)認(rèn)知功能的改變情況就值得關(guān)注。RTOG 0320Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，相對(duì)于放療組（WBRT+SRS），放療聯(lián)合厄洛替尼組患者的3～5級(jí)毒性更高（11% vs. 49%，P<0.001）且其中1例發(fā)生了腦壞死［11］。另有回顧性研究顯示EGFR-TKI增加了WBRT聯(lián)合病灶局部加量治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的神經(jīng)系統(tǒng)毒性（63.6% vs. 5.6%，P=0.001）［33］。鑒于臨床上靶向藥物日益廣泛的應(yīng)用和選擇性患者較長的生存期，此方向的相關(guān)臨床問題及基礎(chǔ)機(jī)制值得深入研究。

4　結(jié)語

腦轉(zhuǎn)移目前仍是影響NSCLC患者生存及生活質(zhì)量的重要因素，目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移逐漸步入個(gè)體化治療的時(shí)代，對(duì)高選擇性患者給予最契合的治療始終應(yīng)是臨床考慮的重點(diǎn)。臨床采用現(xiàn)有的治療手段治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評(píng)估權(quán)衡治療獲益與治療風(fēng)險(xiǎn)，再程WBRT更應(yīng)慎重。此外，深入探尋BM的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)其機(jī)制尋找出新的治療靶點(diǎn)也勢(shì)在必行。可以預(yù)見NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療將愈加細(xì)化，而各種治療方式相關(guān)學(xué)科的發(fā)展及其優(yōu)化組合才能進(jìn)一步提高該類患者的整體療效。

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（2015-07-13收稿）

（2015-09-15修回）

（編輯：邢穎）

唐菲專業(yè)方向?yàn)榉伟┓派渲委熂盎瘜W(xué)治療。

E-mail：tangief@163.com

·臨床研究與應(yīng)用·

作者單位：①四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院（成都市610041）；②四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81172131）和“十二·五”國家科技重大專項(xiàng)基金（編號(hào)：2012ZX09303012-002）資助

Therapeutic strategies and relevant clinical problems in non-small cell lung cancer with brain metastases

Fei TANG1, Lin ZHOU2, You LU2
Correspondence to: You LU; E-mail: radyoulu@hotmail.com
1West China Medical School, Sichuan University;2Department of Thoracic Oncology, Sichuan University West China Hospital,Chengdu 610041, China.
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81172131)and the National Science and Technology Major Project during the Twelfth Five-year Plan Period(No.2012ZX09303012-002).

AbstractBrain metastasis is among the most common complications of non-small cell lung cancer(NSCLC)and may obviously influence the survival and quality of life in the NSCLC patients. Recently, the development in traditional treatments, the widely-used micro-molecular targeted drugs, and the combined treatment have improved the overall survival and the quality of life of these patients. In addition, the exploration of new therapeutic targets and cognitive function protective methods for current treatments also deserves attention. This review emphasizes the relevant clinical and basic problems and the therapeutic strategies in NSCLC with brain metastases.

Keywords:non-small cell lung cancer, brain metastases, radiotherapy, targeted therapy, molecular mechanism, brain injury, brain necrosis

作者簡(jiǎn)介

通信作者：盧鈾radyoulu@hotmail.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2015.19.743