CDH17表達及其SNPs在胃癌發生發展中的意義

潘地鈴張聲王行富陳余朋任彩虹陳祥娜

CDH17表達及其SNPs在胃癌發生發展中的意義

潘地鈴①②張聲①王行富①陳余朋①任彩虹①陳祥娜①

摘要目的：探討CDH17表達與胃癌臨床病理學特征的關系及其SNPs與胃癌遺傳易感性的關系。方法：制作模擬胃癌侵襲轉移動態的組織芯片，免疫組織化學SP法檢測CDH17蛋白的表達，PCR-LDR技術檢測CDH17基因2個SNPs位點rs2514813 和rs3214050的多態性并行測序驗證。結果：胃癌CDH17表達上調與組織學分化程度呈正相關（P<0.01）；腸型胃癌表達高于彌漫型胃癌；隨著侵襲過程的進展，黏膜層、腫瘤中央區、侵襲前沿區胃癌的CDH17表達水平呈下降趨勢；CDH17表達與胃癌術后生存時間未見明顯相關（P=0.209）。胃癌CDH17基因SNP位點rs3214050等位基因C、T頻率及CC、CT和TT的基因型頻率與對照組相比差異有統計學意義（P<0.01），攜帶等位基因T的胃癌患者術后生存時間長于CC基因型（P<0.01）。rs2514813位點基因型與等位基因頻率與對照組相比無顯著性差異（P>0.05）。結論：CDH17表達升高與胃癌腺樣結構的維持及進展相關，rs3214050位點為T等位基因者患胃癌風險低且預后好，提示該位點與中國福建漢族人群胃癌的遺傳易感性及預后有關。

關鍵詞鈣黏連蛋白-17胃癌侵襲轉移免疫組織化學單核苷酸多態性

細胞間黏附能力的改變及細胞運動能力的失調是腫瘤侵襲轉移的重要機制之一。鈣黏連蛋白家族成員CDH17（cadherin-17）是一類鈣離子依賴介導細胞間黏附作用的糖蛋白，通過激活NF-κB信號通路，調控Wnt/β-catenin信號途徑，調節整合素蛋白活性及激活Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，參與腫瘤的進展［1-3］。研究發現CDH17在胃癌、肝癌、結腸癌及胰腺癌等過表達［4］，但與腫瘤侵襲轉移的關系尚不清楚，其SNPs與胃癌遺傳易感性的關系鮮見報道。本研究通過構建模擬胃癌侵襲轉移動態過程的組織芯片，應用免疫組織化學染色檢測CDH17蛋白的表達水平，探討其表達變化與胃癌侵襲轉移及預后的關系，應用PCR-LDR方法檢測CDH17基因SNPs基因型和等位基因頻率，探討其SNPs與胃癌遺傳易感性的關系。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1蛋白表達的研究對象收集福建醫科大學第一臨床醫學院病理科2001年1月至2010年12月手術切除的胃癌標本存檔蠟塊370例，其中男性270例，女性100例；年齡24～86歲，平均年齡（59.79± 11.78）歲，所有患者均為福建籍漢族人，隨訪資料完整，生存時間0～109個月。根據2010年WHO《消化系統腫瘤分類》標準分類。SNPs研究對象：胃癌組404例，其中男性305例，女性99例；年齡24~88歲，平均年齡（60.86±10.63）歲；病理診斷明確，術前未行放療和（或）化療。對照組467例，均為福建醫科大學附屬第一醫院健康體檢人群，其中男性269例，女性198例；年齡16～87歲，平均年齡（49.66±14.72）歲，體檢結果健康，無腫瘤及遺傳性疾病。兩組人群均為福建省境內的福建籍漢族人。本研究經福建醫科大學第一臨床醫學院醫學倫理委員會審查批準。

1.1.2組織芯片的制備構建模擬胃癌侵襲轉移動態過程的組織芯片：癌旁正常胃黏膜、黏膜層癌組織、腫瘤中央區癌組織（即黏膜層與侵襲前沿中央的胃癌組織）、侵襲前沿區癌組織（即腫瘤縱向侵襲胃壁最遠處）及淋巴結轉移灶。

1.1.3 SNP標本采集與保存方法對照組健康體檢者外周靜脈血1 mL于含EDTA的3 mL抗凝管內，迅速置入-20℃冰箱保存以備提取基因組DNA［5］。胃癌組樣本為石蠟包埋組織，選取正常胃黏膜組織，每例切10 μm薄片3枚置入Eppendorf管中以提取基因組DNA［6］。

1.1.4 DNA提取及PCR-LDR主要試劑總DNA抽提試劑盒TaKaRa Dexpattm試劑（日本TaKaRa公司），AxyPrep-96全血基因組DNA試劑盒（美國AXYGEN公司），HotStar Taq DNA Polymerase（德國QIAGEN生物技術有限公司）。

1.1.5引物及探針合成選擇2個CDH17頻率最高的SNP位點rs2514813及rs3214050，Primer 3.0在線設計引物，根據堿基互補配對原則設計每個SNP位點相對應的特異性探針。rs2514813位點引物的上游序列5'-TCCCATGTCCTTCACTGAGA-3'和下游序列5'-GGGAGCCATCTCTCTTACCC-3'，產生的PCR產物含199 bp，LDR反應探針rs2514813_modify（47 bp），rs2514813_C（47bp），rs2514813_T（49bp）。rs3214050位點引物的上游序列5'-TGGTTGGTTTGGGTTTCAAT-3'和下游序列5'-AGAGAGATGGCTCCCGTTTT-3'，產生的PCR產物含212 bp，LDR反應探針rs3214050_modify （49 bp），rs3214050_C（49 bp），rs3214050_T（51 bp）。

1.2方法

1.2.1免疫組織化學染色羊抗人LI-cadherin多克隆抗體（稀釋度1∶50）購自美國SantaCruz公司，鏈霉素抗生物素蛋白-過氧化物酶（SP）免疫組織化學染色超敏試劑盒購自福州邁新生物技術有限公司。操作嚴格按照說明書進行。用正常小腸黏膜組織切片作陽性對照，用PBS代替一抗作陰性對照。

1.2.2免疫組織化學染色結果判定標準CDH17陽性定位于細胞膜，呈棕黃色。觀察每個點陣的全部腺上皮的染色情況（×400），根據胃黏膜上皮或腫瘤細胞膜的染色程度以及染色細胞百分比進行分析評分，以陽性對照片的表達程度作為判定標準。將染色程度分為4級：基本不著色為0分，淡棕黃色為1分，棕黃色為2分，深棕黃色為3分；著色細胞占計數細胞百分率≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，≥51%為3分。將芯片每個點陣組織的染色程度與染色細胞百分率得分乘積得分：0～1分為陰性（-），2～3分為弱陽性（+），4～6分為陽性（++），>6分為強陽性（+++）。其中CDH17（-）與（+）為低表達，CDH17（++）與（+++）為高表達。

1.2.3 DNA提取及PCR-LDR石蠟包埋組織基因組DNA提取和對照組全血基因組DNA的抽提按Dexpattm試劑盒說明進行。0.8%瓊脂糖凝膠電泳檢測基因組DNA多重PCR反應產物的完整性。PCR擴增SNP位點所在片段：95℃15 min、94℃30 s、59℃1 min、72℃1 min、72℃7 min，35個循環，3.0%瓊脂糖凝膠，0.5×TBE電泳分析。

1.2.4 PCR產物的連接酶檢測反應（LDR）取1 μL LDR連接產物與1 μL ABI GS-500 ROX熒光標記分子和去離子甲酰胺上樣液混合，95℃加熱變性2 min，冰中驟冷，于5%聚丙烯酰胺和5 mol/L尿素中3 000 V電泳2.5 h，應用GeneScanTM672軟件進行數據收集、泳道線校正、遷移片段大小測量和校正內在分子量標準；應用Genemapper v3.0軟件進行數據分析和基因分型。測序儀測序檢驗PCR-LDR的實驗結果。

1.3統計學處理

應用SPSS 19.0統計學軟件及SHEsis軟件對檢測結果進行統計學分析。Pearson和Fisher檢驗比較不同基因型及基因頻率在胃癌組和對照組的頻率分布。Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗分析基因多態性與胃癌患者術后生存時間的關系，以優勢比OR（odds ratio）和95%可信區間表示相對危險度。以α=0.05為檢驗顯著性水準，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1 CDH17蛋白在胃癌組織中表達

CDH17陽性染色定位于細胞膜，正常胃黏膜腺上皮一般不表達或僅少數腺上皮細胞膜染色（圖1），胃癌細胞CDH17陽性表達率52.7%（195/370）明顯高于正常胃黏膜的8.4%（31/370）（P<0.01，表1）；370例胃癌CDH17表達水平與組織學分化程度呈正相關并隨著組織學分化程度的降低，表達水平呈下降趨勢（P<0.01）；腸型胃癌和混合型胃癌陽性表達率62.1% （157/253）明顯高于彌漫型胃癌32.5%（38/117）。CDH17表達水平與患者的性別、年齡、部位、浸潤深度未見明顯相關（P>0.05，表1）。

2.2 CDH17蛋白在胃癌侵襲過程中表達219例進展期胃癌中，黏膜層、腫瘤中央區、侵襲前沿區癌細胞CDH17蛋白的表達伴隨侵襲的進展逐漸降低，當轉移至淋巴結時表達回升，高于侵襲前沿（P<0.01，表2）。Log-rank檢驗未見CDH17蛋白表達與術后生存時間存在相關性（P>0.05，圖2）。

2.3 CDH17基因SNPs位點rs2514813和rs3214050基因型和等位基因頻率的分布及與胃癌易感性的關系中國福建漢族人群CDH17兩個SNPs位點等位基因和基因型頻率的分布見表3。表4提示467例對照組CDH17 SNP位點rs3214050等位基因C、T的頻率分別為73.3%和26.7%，404例胃癌組等位基因C、T的頻率為67.7%和32.3%，有顯著性差異（P<0.01），胃癌組等位基因T的頻率分布明顯高于對照組，將具有稀有等位基因T視為暴露因素，則攜帶等位基因T的個體胃癌患病風險降低（OR=0.762，95%CI：0.619～0.937）。

對照組CC、CT和TT基因型頻率分別為54.0%、38.8%和7.2%，胃癌組為47.1%、41.3%和11.6%，結果顯示胃癌組CT和TT基因型分布頻率上升，CC基因型下降（P<0.01）。提示rs3214050位點CT和TT基因型個體胃癌的患病風險下降。

Kaplan-Meier生存曲線顯示rs3214050位點不同基因型胃癌患者生存率存在明顯差異，CT和TT基因型個體胃癌的生存率明顯高于CC基因型胃癌患者（P=0.008，圖3）。

CDH17基因rs2514813位點基因型與等位基因頻率在胃癌組與對照組間差異無統計學意義（P>0.05），提示rs2514813位點的SNPs與胃癌易感性無關，位點rs2514813不同基因型間胃癌患者生存時間的差異無統計學意義。

圖1正常胃黏膜及胃癌組織CDH17表達（SP×400）Figure 1 CDH17 expression in normal mucosa and gastric cacinoma（SP×400）

表1胃癌正常胃黏膜與黏膜層CDH17的表達Table 1 Expression of CDH17 in normal mucosa and gastric carcinoma

表1胃癌正常胃黏膜與黏膜層CDH17的表達（續表1）Table 1 Expression of CDH17 in normal mucosa and gastric carcinoma（continued）

表2胃癌侵襲轉移過程中CDH17蛋白表達變化Table 2 Expression of CDH17 in four sites of advanced gastric carcinoma

?圖2胃癌黏膜層組織CDH17表達分級與生存時間的關系Figure 2 Relationship of CDH17 expression in gastric carcinoma in mucosa with the surviv?al of gastric carcinoma patients

表3中國福建漢族人群CDH17兩個SNPs位點等位基因和基因型頻率的分布（%）Table 3 Allele and genotype frequencies of CDH17 two SNPs loci in Han population of Fujian province，China（%）

表4 CDH17基因rs3214050位點等位基因和基因型頻率在胃癌組及對照組的分布（%）Table 4 Allele and genotype frequencies of CDH17 SNP rs3214050 locus in gastric carcinoma and the control groups（%）

?圖3 rs3214050基因型與胃癌患者術后生存時間的關系Figure 3 Relationship of the rs3214050 genotype in gastric carcinoma with the survival of gastric carcinoma patients

3　討論

CDH17是鈣黏連蛋白超家族成員，隸屬于7D-鈣黏連蛋白家族，其結構由7個鈣黏蛋白胞外重復序列和1個僅包含20個氨基酸殘基的較短的胞質尾區組成［7］。正常情況下CDH17僅表達于小鼠的肝臟和大、小腸腺上皮細胞（故又稱為肝腸鈣黏連蛋白），人類胚胎發育期可表達于肝臟和胃腸道，健康成人肝臟和胃組織停止表達［8］。有關CDH17的研究主要見于消化道上皮性腫瘤如胃癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌等［4］。本研究顯示胃癌組織CDH17表達明顯高于正常胃黏膜組織，腸型和混合型胃癌表達明顯高于彌漫型胃癌，其表達水平隨著組織學分化程度的降低而降低，并首次發現CDH17 6號外顯子SNP位點rs3214050多態性與胃癌易感性及預后有關。

3.1 CDH17蛋白表達與胃癌生物學行為的關系

本研究通過構建模擬胃癌侵襲轉移動態過程的組織芯片，免疫組織化學染色檢測CDH17蛋白表達水平，顯示胃癌組織CDH17表達明顯高于正常胃黏膜組織，腸型和混合型胃癌表達明顯高于彌漫型胃癌，其表達水平隨著組織學分化程度的降低而降低，提示CDH17的表達與胃癌腺樣結構的維持有關。Motoshita等［9］證實腸型胃癌CDH17過表達高于彌漫型。Sakamoto等［10］發現上皮細胞生長因子受體（epi?dermal growth factor receptor，EGFR）激活能誘導CDH17在胃癌中表達上調，并參與胃癌腸型的分化。本研究結果顯示高分化腺癌、中分化腺癌、低分化腺癌-未分化癌以及黏液腺癌/印戒細胞癌四組的CDH17蛋白在黏膜層胃癌組織的表達呈下降趨勢，有顯著性差異。CDH17基因編碼的蛋白屬于7D-鈣黏連蛋白家族，是一類鈣離子依賴性介導同源細胞間連接的多基因超家族，研究顯示CDH17發揮黏附作用可能與細胞支架直接連接固定有關［11］。CDH17蛋白表達降低，細胞間的連接結構受到破壞，癌細胞間失黏附，胃癌腺樣結構喪失，表現為胃癌的分化程度降低，即CDH17在惡性程度高的細胞中低表達。Ito等［12］也發現高分化胃癌CDH17高表達。Liu等［13］應用重組慢病毒標記CDH17的體內外實驗研究發現CDH17表達下調抑制低分化胃癌細胞株BGC823癌細胞的增殖、黏附及侵襲，并阻滯細胞周期進程，同時下調胃癌相關致癌因子基質金屬蛋白酶MMP-2及MMP-9的活性，推測CDH17可能參與調控胃癌細胞的增殖、分化和侵襲。

本研究發現伴隨胃癌侵襲的進展，CDH17表達明顯降低，推測表達降低也可能通過上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）機制導致胃癌細胞間的黏附性下降，促進侵襲的進展；而當胃癌轉移至淋巴結時，CDH17表達回升，明顯高于侵襲前沿區，提示CDH17表達升高可能參與胃癌淋巴結轉移過程中MET的發生。Pitts等［14］通過評估結腸癌CRC細胞株暴露于PAK抑制劑PF-03758309的敏感性實驗，發現維持上皮表型的基因CDH17上調抑制癌細胞對PF-03758309的敏感性，可能與EMT機制有關。Wang等［2］應用RNA干擾技術抑制CDH17在MKN-45胃癌細胞株中表達，可抑制癌細胞擴散、黏附、侵襲，阻滯細胞周期進程，滅活NF-κB信號通路，伴隨VEGF-C 和MMP-9表達減少，抑制胃癌的生長與轉移，并證實CDH17表達與胃癌淋巴結轉移呈正相關。Qiu等［3］應用體內外實驗發現抑制胃癌CDH17表達，可導致Wnt/ β-catenin信號通路失活，細胞周期G0/G1期阻滯，抑制胃癌侵襲轉移的進展，同時通過多變量分析認為CDH17表達升高的胃癌患者預后差于CDH17陰性表達者。Lee等［15］認為CDH17可以直接作為早期胃癌或無淋巴結轉移患者的獨立預后指標。本研究未發現CDH17表達與胃癌患者術后生存時間存在相關性。

3.2 CDH17基因SNPs與胃癌遺傳易感性的關系

人類CDH17基因SNPs與腫瘤的關系報道甚少。Chen等［16］發現CDH17基因SNP位點c.2216A>C多態性與結直腸癌患者的TNM分期、淋巴結轉移相關，攜帶C等位基因的結直腸癌患者伴淋巴結轉移和更高TNM分期的風險升高，與結直腸癌患者預后明顯相關。Wang等［17］發現CDH17基因兩個SNPs位點651C>T和IVS6+35A>G與中國人肝癌易感性相關，發現CDH17 mRNA剪切裝置跳過6號與7號外顯子產生2種不同的剪接變異體，50%肝癌患者中存在跳過7號外顯子的CDH17剪接變異體，認為與預后不良有關。本研究首次發現CDH17的6號外顯子SNP位點rs3214050等位基因C、T的頻率和CC、CT和TT基因型頻率在胃癌組與對照組間存在顯著性差異，胃癌組CT和TT基因型分布頻率上升，CC基因型下降，提示rs3214050位點CT 和TT基因型個體胃癌的患病風險下降，生存曲線顯示rs3214050位點不同基因型胃癌患者生存時間存在顯著性差異，提示rs3214050位點基因型與胃癌易感性及預后有關。本研究未發現CDH17 SNPs位點rs2514813多態性與胃癌易感性及預后有關。

綜上所述，胃癌CDH17表達升高可能與胃癌腺樣結構的維持有關，表達降低可能通過上皮間質轉化機制導致胃癌細胞間的黏附性下降，促進侵襲的進展。CDH17基因rs3214050位點等位基因CT及TT基因型個體胃癌患病風險降低且預后較好，與胃癌遺傳易感性有關。

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（2015-08-03收稿）

（2015-09-14修回）

（編輯：邢穎）

潘地鈴專業方向為腫瘤病理學。

E-mail：pandiling269@qq.com

·臨床研究與應用·

作者單位：①福建醫科大學第一臨床醫學院病理科（福州市350005）；②福建省婦幼保健院病理科

Significance of CDH17 expression and its single nucleotide polymorphisms in oncogenesis and progression of gastric carcinoma

Diling PAN1,2, Sheng ZHANG1, Xingfu WANG1, Yupeng CHEN1, Caihong REN1, Xiangna CHEN1
Correspondence to: ZHANG Sheng, E-mail: zhgshg@126.com
1Department of Pathology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China;2Department of Pathology, Fujian Maternity and Children Health Hospital, Fuzhou 350001, China.

AbstractObjective: To explore the relationship of CDH17 expression with clinico-pathological features and the correlation between the single nucleotide polymorphisms(SNPs)of CDH17 gene and genetic susceptibility of gastric carcinoma(GC). Methods: A tissue microarray was performed to simulate the dynamic process of invasion and metastasis of GC. Immunohistochemical staining was performed to detect the expression of CDH17 protein, and PCR-based LDR was performed to detect the 2 SNP loci(rs2514813 and rs3214050)genotypes of CDH17 gene. Results: The expression of CDH17 protein in GC was more significantly up-regulated and greatly increased in the intestinal type than in the diffuse type. The expression of CDH17 protein in GC was positively correlated with the histological grading(P<0.01)and was not associated with the survival(P=0.209). With the progression of the cancer invasion, the expression of CDH17 protein in GC showed a downtrend from the gastric mucosa layer to the invasive front edge. The frequencies of the C and Talleles and the CC, CT, and TTgenotypes at the CDH17 rs3214050 locus between the GC patients and the control groups were significantly different(P<0.01). However, no significant differences were observed at rs2514813(P>0.05). The individuals with the T alleles had longer survival time than those with the CC genotype(P<0.01). Conclusion: The up-regulation of CDH17 expression is involved in the maintenance of histological phenotype and progression of GC. Individuals with T alleles at the CDH17 rs3214050 locus have decreased risk of GC and had better prognosis(OR=0.762, 95%CI:0.619-0.937), thereby suggesting that screening for these alleles would help with the assessment of genetic susceptibility and prognosis of GC in the Fujian population.

Keywords:Cadherin-17, gastric carcinoma, invasion, metastasis, immunohistochemistry, single nucleotide polymorphism

作者簡介

通信作者：張聲zhgshg@126.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2015.19.835