表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥后非小細胞肺癌治療研究進展

程剛艾斌

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥后非小細胞肺癌治療研究進展

程剛艾斌

摘要表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinease inhibitors，EGFR-TKIs）對EGFR敏感突變非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）除了其卓越的療效，也如其他藥物一樣最終不可避免地發生耐藥。EGFR基因突變是最常見的肺癌驅動基因之一，針對EGFR-TKI耐藥后的處理，目前雖無固定治療模式，但臨床進行了大量的探索性研究及治療對策的探討，部分結果對臨床治療這類患者有一定啟示。本文將就近年具有代表性的研究及進展做一論述。

關鍵詞非小細胞肺癌EGFR突變EGFR-TKI耐藥

針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epi?dermal growth factor receptor-tyrosine kinease inhibi?tors，EGFR-TKIs）耐藥后的處理，目前雖無固定治療模式，但臨床進行了大量的探索性研究，有些結果對臨床上治療這類患者有一定的啟示。本文將就近年具有代表性的研究及進展做一論述。

1　針對驅動基因的靶向治療及EGFR-TKI

隨著基礎研究的進展及對肺癌分子生物學分型的不斷探索，目前已發現非小細胞肺癌（NSCLC）存在多種不同驅動基因，尤其是肺腺癌。2011年美國臨床腫瘤協會（ASCO）年會上Kris等［1］代表美國肺癌突變聯盟（lung cancer mutation consortium，LCMC）報道的研究顯示肺腺癌中60%存在驅動基因。隨后Seo等［2］報道了東亞韓國人肺腺癌中的數據，其中87%存在驅動基因。針對特定驅動基因改變的晚期NSCLC患者，接受相應的靶向治療可明顯改善患者的生存時間。2013年Sholl等［3］在世界肺癌大會（world con?ference on lung cancer，WCLC）所報道的研究數據證明了上述結論，577例存在驅動基因的晚期NSCLC腺癌患者中，接受相應靶向治療的患者總生存期（over?all survival，OS）3.5年，而未接受靶向治療的患者中位OS僅2.4年。這也說明了針對驅動基因靶向治療的合理性。

EGFR基因突變是最常見的肺癌驅動基因之一，尤其在亞裔不吸煙肺腺癌患者中EGFR基因突變比例高達60%［2］。EGFR-TKI是治療這類NSCLC最重要的靶向藥物，八項Ⅲ期隨機臨床研究［4-11］均證實：EGFR突變的晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療，與傳統的含鉑雙藥的標準化療方案相比，可明顯改善患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及無進展生存期（progress free survival，PFS）。更重要的是將具有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者中位OS延長至20～30個月。然而與化療藥物一樣，EGFR-TKI治療也存在耐藥問題。臨床上EGFR基因突變的晚期NSCLC在EGFR-TKI一線治療9～13個月后，通常會因獲得性耐藥而出現疾病進展。目前臨床EGFR-TKI獲得性耐藥定義采用的是2010年由Jackman等［12］提出的標準即患者存在EGFR基因突變，EGFR-TKI初始治療有效，RECIST（response evaluation criteria in solid tumour）標準達到完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），或穩定（stable disease，SD）超過6個月，在單一持續EGFR-TKI治療中疾病進展（progress disease，PD）。EGFR-TKI耐藥進展后的治療是臨床實踐中醫生非常關注的問題，但目前尚缺乏最佳治療模式。

2　耐藥后的研究及對策

對于耐藥后的進展臨床上常表現為：局部進展或廣泛進展。對于局部進展，Weickhardt等［13］報道了25例患者靶向治療（EGFR-TKI或ALK-TKI）出現腦或腦外耐藥進展后，在繼續TKI的基礎上予以局部處理后又控制了6.2個月才再次出現疾病進展。Yu等［14］在2012年ASCO大會上報道了來自斯隆-凱特琳癌癥中心類似的結果。這類研究似乎說明EGFR-TKI治療后的局部進展，在繼續EGFR-TKI基礎上加以局部處理仍然有可能獲益，雖只是小樣本及回顧性的研究，但這也是目前對局部進展后治療的專家共識。而對于疾病廣泛進展，臨床的選擇差異較大：是繼續EGFR-TKI治療或換用化療、或化療聯合EGFR-TKI、或進入針對耐藥分子機制新藥臨床試驗等不同的治療模式。

對于EGFR-TKI耐藥后的廣泛進展，何種治療模式更優；繼續TKI治療能否給患者帶來臨床獲益為一大問題。眾所周知，基于傳統化療制定的RECIST標準，用于靶向治療療效判斷時有一定的局限性。在臨床實踐中，有時醫生也會對僅出現影像學RECIST評估的PD，而無臨床癥狀加重或多器官轉移及進展相對緩慢的患者，選擇繼續EGFR-TKI治療一段時間從而推遲換藥時間。這種基于臨床實踐經驗的治療模式，能否通過延長EGFR-TKI的治療時間從而最大化患者的臨床獲益有待探討。2013年Nishino等［15］報道了335例吉非替尼治療進展以后的回顧性研究，結果顯示93例PD以后繼續用TKI患者的中位生存為33.8個月，明顯優于242例PD以后未繼續用EGFRTKI患者的26.5個月（P=0.035）；而在PD以后采用一個以上化療方案后再用吉非替尼治療患者比未再用吉非替尼的中位生存明顯延長。類似的回顧性研究較多［16］，基本上均為疾病進展以后繼續治療或再用的比停用的獲益更多。2014年歐洲腫瘤內科協會（european society for medical oncology，ESMO）年會上報道［17］的一項Ⅱ期單臂前瞻性研究（ASPIRATION）：該研究目的是評估厄洛替尼一線治療EGFR基因突變NSCLC，按RECIST標準進展后繼續使用的療效和安全性。研究入組207例EGFR基因突變的初治晚期NSCLC患者，每日口服厄洛替尼150 mg。研究的主要終點為PFS1；次要終點為PFS2（RECIST評價PD后，繼續接受厄洛替尼治療直至臨床醫生停藥/ PD）。結果顯示，171例RECIST評估PD患者中，93例出現疾病進展后繼續接受厄洛替尼治療直至醫生評估的PD或毒性反應而停藥，中位隨訪7.1個月。中位PFS1為11.0個月，中位PFS2為14.1個月。PFS1和PFS2之間差異為3.1個月，這段時間是RECIST評估PD和醫生停藥的時間差。OS數據尚不成熟。ASPI?RATION研究數據表明，在RECIST評估PD后繼續用厄洛替尼可能是一種可行的治療選擇，然而關鍵問題在于，如何篩選疾病進展后可從EGFR-TKI繼續治療中獲益的最佳患者亞群，另外這種推遲換藥的時間能否最終轉化為OS獲益均需進一步的臨床研究。

化療作為另一類治療NSCLC的有效藥物，在EG?FR-TKI治療PD以后無疑是可以選擇的，并且也是目前EGFR-TKI治療耐藥以后認可的治療。化療聯合EGFR-TKI是否比單純化療獲得更多的益處仍需研究。2014年ESMO年會上報道的另一項Ⅲ期、隨機研究IMPRESS［17］，評估了EGFR突變晚期NSCLC在一線吉非替尼治療進展后，繼續吉非替尼聯合順鉑/培美曲塞比較順鉑/培美曲塞的療效和安全性。研究共入組265例一線吉非替尼治療后進展的EGFR突變的晚期NSCLC患者，主要終點為PFS。結果顯示：兩組中位PFS均為5.4個月，差異無統計學意義（HR=0.86，P=0.273）。兩組ORR（31.6%vs. 34.1%，P=0.76）和疾病控制率（disease contral rate，DCR）（84.2%vs. 78.8%，P=0.31）也無顯著性差異，OS數據報道時尚不成熟。IMPRESS研究是第一項證實EGFR-TKI獲得性耐藥后繼續TKI聯合化療對比單純化療，未能帶來更多臨床獲益的Ⅲ期臨床研究。雖然該研究設計上較單一，如EGFR-TKI耐藥人群未細分，也無進展患者的分子檢測等問題。但至少基于目前的結果，不支持一線EGFR-TKI治療疾病進展后，在含鉑雙藥化療的基礎上聯合TKI同步治療。至于EGFR-TKI進展后化療與EGFR-TKI序貫治療模式是否能帶來更多臨床獲益，尚需進一步的研究探討。實際上ASPIRA?TION和IMPRESS研究探討的是基于現階段的臨床治療手段。未來基于EGFR-TKI耐藥分子機理選擇相應的靶向藥物可能是更合理的。關于EGFR-TKI耐藥分子機理，2011年Sequist等［18］首先報道的EG?FR-TKI治療過程中連續組織檢測的研究顯示，晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療后最常見的耐藥為T790M突變，約49%，MET基因擴增5%，PIK3CA基因突變5%，另有14%患者出現小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）病理類型的改變。2013年ASCO年會報道的另一項類似的研究［19］顯示，31例EGFR基因突變的肺腺癌患者一線TKI治療進展后，再次活檢發現31例患者在保留原EGFR基因突變基礎上，52%出現T790M耐藥突變，13% MET基因擴增，13% HER2基因擴增，10%轉化為SCLC。其他研究［20-21］與這兩項連續檢測的研究均顯示T790M耐藥突變是TKI治療后最常見的基因改變，約占耐藥的50%以上。目前針對耐藥的新藥臨床試驗最成功的也是針對T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKI研究。

目前有數個第三代EGFR-TKI進行研究，包括AZD9291、CO1686（Rocilectinib）。該類藥物的基礎研究顯示，其對EGFR敏感突變及T790M耐藥突變均有一定療效。2014年ASCO年會報道了一項AZD9291治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者臨床活性的Ⅰ期臨床研究，其結果［22］提示，研究包括253例EGFR-TKI耐藥患者，分為劑量遞增組和擴展組。在擴展研究階段研究入組的222例EGFR-TKI耐藥患者，被要求再次活檢明確T790M狀態。結果顯示：AZD9291治療既往EGFR-TKI耐藥患者具有令人鼓舞的療效，可評價療效患者總的ORR達51%，其中耐藥后出現T790M突變患者的ORR為61%，PFS 9.6個月，明顯優于T790M野生型患者的ORR 21%，PFS 2.8個月。安全性方面，AZD9291治療未出現劑量限制性毒性，也沒有出現最大耐受劑量。基于Ⅰ期臨床研究令人鼓舞的療效，AZD9291將在后續的系列Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中進一步評估AZD9291治療T790M突變NSCLC患者的療效和安全性，與標準化療的對照研究也在進行中。近期美國FDA也宣布將優先審核AZD9291用于EGFR-TKI耐藥后T790M突變NSCLC的研究，加快上市進程。CO1686（Rociletinib）是另一個第三代EGFR-TKI，前期研究顯示對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的NSCLC均表現出強效的抑制作用。2014年ASCO年會報道了Rociletinib治療既往EGFR-TKI治療耐藥的NSCLCⅠ/Ⅱ期臨床研究，其結果［23］提示：研究共入組130例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治療失敗。Ⅰ期臨床研究主要終點為安全性和藥代。Ⅱ期臨床研究主要終點為ORR和DOR。結果顯示：Rociletinib耐受性良好，僅4%患者出現Ⅰ級皮疹，但值得注意的是有55%患者出現血糖升高（3級以上占22%），具體機理尚不清楚。46例可評估療效的T790M耐藥突變患者ORR達59%，明顯優于T790M野生型的29%，中位PFS報道時尚未達到。預測PFS>12個月。基于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中Rociletinib對EGFR-TKI耐藥后T790M突變患者的良好療效和安全性，將在后續的系列臨床研究中進一步評估Rociletinib治療T790M耐藥突變NSCLC的療效與耐受性。

除T790M以外，針對其他耐藥分子機制如MET基因擴增、HER2基因擴增、PIK3CA基因突變等，目前也有很多正在進行中的臨床研究［24］，如針對MET基因擴增，采用INC280+吉非替尼；針對HER2基因擴增，采用阿法替尼或Dacomitinib；針對PIK3CA基因突變的BKM120+厄洛替尼等。期待這些探索能為將來根據EGFR-TKI耐藥分子機理的靶向治療提供更精確的指導方案。

談到未來的依據EGFR-TKI耐藥分子機制選擇相應的治療模式，其中一個關鍵環節就是再次活檢的重要性，只有明確了耐藥分子特征，才能予以針對性治療。2014年ASCO年會報道［25］的一項研究顯示：通過獲得性耐藥后的連續活檢，觀察到NSCLC耐藥后在治療過程中的機制不斷發生改變；包括T790M的狀態也有改變。提示連續活檢在治療中的重要性。目前在連續活檢探索方面，血液EGFR基因動態監測由于取材方便可行等優勢一直是研究的熱點。2014年報道的一項研究［25］采用數字PCR技術動態監測血漿EGFR及耐藥基因的變化。研究觀察了接受厄洛替尼一線治療患者血漿EGFR基因突變水平的動態定量變化，及T790M的血漿動態變化。結果顯示血漿T790M水平在EGFR-TKI治療過程中的變化，從不可測得到可測出并逐漸升高，在RECIST評估PD數月前血漿已經可監測到T790M水平。這也可能會影響到今后治療時機的選擇及預后的判斷。

3　結語

依據目前的循證醫學證據，對于EGFR-TKI耐藥后的疾病局部進展，在繼續原EGFR-TKI的基礎上加之局部處理是可行的；而對于疾病廣泛進展，部分相對進展緩慢，無全身癥狀，一般狀況好的患者在RE?CIST影像學進展后繼續原EGFR-TKI治療也是一種可考慮的治療選擇。而EGFR-TKI耐藥后換用化療是目前臨床上的一種相對標準的治療方案，但不推薦化療基礎上聯合EGFR-TKI同步治療。EGFR-TKI耐藥后，化療以后再序貫原EGFR-TKI治療是否可行尚需探索。從目前的新藥臨床研究看，對EGFR-TKI耐藥患者再次活檢明確耐藥分子機制，選擇相應的靶向藥物或進入新藥臨床研究，則是未來的研究方向。

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（2015-08-03收稿）

（2015-09-17修回）

（編輯：楊紅欣）

·專家論壇·

盧鈾，教授，博士研究生導師。四川大學華西醫院腫瘤中心胸部腫瘤科主任。中國臨床腫瘤學會（CSCO）執行委員會委員，中國抗癌協會腫瘤放射治療專業委員會委員，國家衛生計生委肺癌質控中心學術委員會委員，中國人類遺傳資源管理專家組成員，四川省醫學會放射腫瘤專業委員會候任主任委員，四川省抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會主任委員，四川省醫師協會腫瘤醫師專科委員會副會長。主要從事肺癌放化療與分子靶向治療的臨床與基礎研究。擔任多項國家自然科學基金、“十一·五”、“十二·五”國家科技重大專項創新藥物研究，“腫瘤生物治療新藥臨床評價研究技術平臺建設”課題負責人。擔任The Lancet、Journal of Clinical Oncology、International Journal of Radiation Oncology Biology Phys?ics、Cancer等期刊特邀審稿人；中國《原發性肺癌診療規范》（2010年版和2014年版）編寫組成員；《腫瘤學》（全國高等學校八年制規劃教材第一、二版）編委。主編/主譯專著3部。在國內外期刊發表論文90余篇。

作者單位：北京醫院腫瘤內科（北京市100730）

Treatment after acquired resistance to EGFR-TKI of non-small cell lung cancer

Gang CHENG, Bin AI
Correspondence to: Gang CHENG; E-mail: gangcheng58@126.com
Department of Medical Oncology, Beijing Hospital, Beijing100730, China.

AbstractEpidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors(EGFR-TKIs)have elicited curative effects on patients with advanced non-small cell lung cancer and with activating mutations in the EGFR gene. However, acquired resistance to EGFRTKIs is eventually developed after an initial response is induced; as such, patients with acquired resistance must be treated with more effective strategies to delay or possibly overcome the resistance. This article reviews available data on the treatment of patients who have failed to respond to EGFR-TKI.

Keywords:non-small cell lung cancer, epidermal growth factor receptor mutation, epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitor, resistance

通信作者：程剛gangcheng58@126.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2015.19.847