伽瑪刀聯合紫杉醇治療高級別膠質瘤的臨床研究

周佳 王崢 鄭新法 黃素文 林新躍 厲民

伽瑪刀聯合紫杉醇治療高級別膠質瘤的臨床研究

周佳 王崢 鄭新法 黃素文 林新躍 厲民

目的探討伽瑪刀聯合紫杉醇治療術后復發的高級別膠質瘤的臨床療效及不良反應。方法將73例膠質瘤術后患者分為聯合治療組（35例）和伽瑪刀組（38例）。聯合治療組在伽瑪刀治療前2h靜脈滴注紫杉醇100mg/m2，伽瑪刀組僅行伽瑪刀治療。所有患者伽瑪刀治療方案均采用50%劑量曲線包繞病灶，病灶中心劑量28～32Gy，周邊劑量14～16Gy。結果聯合治療組與伽瑪刀組近期有效率分別為37．1%和39．5%，無統計學差異（P=0．838）；近期疾病控制率分別為97．1%和81．6%，兩組間比較有統計學差異（P=0．041）；生活質量改善率分別為42．9%和42．1%，無統計學差異（P=0．948）；兩組中改善及穩定的患者比例分別為97．1%和76．3%（P=0．010）；無進展生存率分別為57．1%和34．2%，兩組間比較有統計學差異（P=0．049）；總生存率分別為17．1%和13．2%，組間比較無統計學差異（P=0．634）。治療不良反應發生率兩組比較無統計學差異（P=0．258）。 結論 伽瑪刀聯合紫杉醇治療能提高術后復發高級別膠質瘤患者的近期疾病控制率，提高臨床癥狀穩定改善率，并能延長患者無進展生存期，改善生活質量。

伽瑪刀 紫杉醇 放射增敏 膠質瘤

膠質瘤是顱內最常見的惡性腫瘤，發病率占顱內腫瘤的44.0%[1]。膠質瘤好發于人腦重要功能區或其附近區域，多呈浸潤性生長，與正常腦組織分界不清，手術很難將顱內侵襲灶完全切除，目前多采用手術、化療或放療聯合治療[2-3]。本中心2010年1月至2013年12月采用伽瑪刀聯合紫杉醇對術后復發的WHOⅣ級膠質瘤患者進行治療，并對治療效果和不良反應進行了觀察和分析，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 患者納入標準：（1）符合倫理委員會要求，已簽署知情同意書；（2）經手術病理確診為WHOⅣ級；（3）年齡18～65歲，功能狀態評分（KPS）＞60分；（4）無其他臟器功能障礙。共入組患者73例，采用雙盲法按照1∶1的比例分成聯合治療組和伽瑪刀組。聯合治療組35例，其中男19例，女16例，年齡24～63歲，中位年齡47歲；伽瑪刀組38例，其中男18例，女20例，年齡28～65歲，中位年齡53歲。兩組患者性別構成比、年齡、身高、體重、體表面積和KPS的比較均無統計學差異（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 伽瑪刀組 患者術前洗頭，頭皮常規消毒，在局部麻醉下安裝OUR-XGD旋轉式伽瑪刀立體定位頭架，以增強MRI進行病灶定位掃描，層厚3mm，采用OUR-TPS計算機系統進行病灶坐標和放射劑量計算。50%劑量曲線包繞病灶，病灶中心劑量28～32Gy，周邊劑量14～16Gy。

1.2.2 聯合治療組 患者行伽瑪刀治療前2h予紫杉醇100mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈滴注。使用紫杉醇前，以罌粟堿30mg靜脈推注，20%甘露醇250ml配合地塞米松10mg靜脈滴注，以利于血腦屏障的開放。伽瑪刀治療劑量同伽瑪刀組，兩組患者的處方劑量比較無統計學差異（P＞0.05）。

1.3 臨床療效評價

1.3.1 客觀療效評價 根據RECIST標準[4]評價客觀療效，每隔1個月復查頭顱MRI，觀察腫瘤大小、周邊水腫、復發等情況。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩定（SD）和疾病進展（PD）。CR指所有已知病灶消失并保持最少4周，PR指腫瘤最大單徑之和（LDs）減少30%并保持4周以上，PD指LDs增加20%或出現新病灶，所有其他病灶歸為SD。有效率=（CR患者數+PR患者數）/患者總數×100%，疾病控制率=（CR患者數+PR患者數+SD患者數）/患者總數×100%。

1.3.2 生活質量評價 參考KPS變化情況，KPS增加≥10分為改善，變化＜10分為穩定，減少≥10分為惡化。

1.3.3 不良反應評價 患者治療前及治療后每2周查血常規、肝腎功能、心電圖，觀察皮膚、黏膜、神經系統反應及惡心、嘔吐等變化。

1.4 生存期計算 患者隨訪至2014年6月30日，每2周電話或者門診隨訪1次。無進展生存期（PFS）是指患者首次治療至觀察到疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔。總生存期（OS）是指患者首次治療到因任何原因死亡的時間間隔。在末次隨訪日期前尚生存的患者或失訪患者將以其最后1次隨訪的日期作為截尾值。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件，計數資料組間比較采用χ2檢驗。患者生存率的估計采用Kaplan-Meier法，兩組生存曲線比較采用log-rank檢驗。

2 結果

2.1 客觀療效 所有患者均完成治療并獲得不少于2個月的隨訪，因此均能評價治療后3個月的近期療效。聯合治療組35例患者中1例CR、12例PR、21例SD、1例PD，有效率37.1%；伽瑪刀組38例中無CR患者、15例PR、16例SD、7例PD，有效率39.5%，兩組間有效率比較無統計學差異（P=0.838）；但聯合治療組疾病控制率97.1%高于伽瑪刀組81.6%（P=0.041）。

生活質量評價中，聯合治療組患者中KPS改善15例、穩定19例、惡化1例，改善率42.9%；伽瑪刀組中KPS改善16例、穩定13例、惡化9例，改善率42.1%，兩組間改善率無統計學差異（P=0.948）。改善及穩定患者的比例在聯合治療組為97.1%，高于伽瑪刀組的76.3%（P=0.010）。

2.2 不良反應 所有患者均可評價不良反應。聯合治療組及伽瑪刀組近期反應以頭暈、惡心、嘔吐為主，分別為7例（20.0%）和4例（10.5%），兩組間發生率比較無統計學差異（P=0.258）。心血管事件、臟器損傷、肌肉疼痛、皮膚黏膜潰瘍等不良反應未見。聯合治療組未見遠期骨髓抑制、外周神經病變等因紫杉醇引起的化療不良反應。

2.3 生存分析 所有患者均獲得隨訪，均可納入生存分析。至隨訪日期終止，聯合治療組中位PFS為317d（95%CI=224～410），伽瑪刀組為152d（95%CI=19～185）；聯合治療組中位OS為412d（95%CI=378～446），伽瑪刀組為201d（95%CI=139～263）。聯合治療組無進展生存率為57.1%，伽瑪刀組為34.2%，組間比較有統計學差異（χ2=3.868，P=0.049），兩組患者無進展生存曲線見圖1。聯合治療組總生存率為17.1%，伽瑪刀組為13.2%，組間比較無統計學差異（χ2=0.226，P=0.634），兩組患者總生存曲線見圖2。

圖1 兩組患者無進展生存曲線

3 討論

自從1989年Pozza等[5]首次將伽瑪刀應用于膠質瘤的治療以來，使用伽瑪刀對膠質瘤術后殘留病灶進行立體定向治療的報道逐漸增多，隨著治療經驗的不斷積累，儀器精度的逐步提高，其療效不斷改善，并發癥逐漸減少。然而，綜合國內外各家報道[6-8]，單純伽瑪刀治療高級別膠質瘤尤其是膠質母細胞瘤的療效仍不理想，腫瘤組織內對放射線不敏感的乏氧細胞是腫瘤難治及復發的重要原因。提高處方劑量雖然有助于提高腫瘤殺傷效果，但對于體積較大的腫瘤，由于容積效應關系，治療劑量窗口很窄，并發癥發生率隨著處方劑量的增加而增加，同時也增加了后遺癥，效果不盡人意。因此有學者通過放療聯合放射增敏劑的方法，試圖提高腫瘤乏氧細胞對于放療的敏感性，以增強放療效果，延長患者生存期，改善治療后的生活質量[9]。

圖2 兩組患者總生存曲線

紫杉醇（Paclitaxel）是從紫杉（紅豆杉）的樹皮中提取的一種抗癌藥物，1993年被美國FDA批準用于臨床。紫杉醇作用于細胞周期的有絲分裂期（M期）[10]，抑制紡錘體的形成和紡錘絲的功能，使細胞無法完成正常分裂。同時，紫杉醇還具有促進乏氧細胞再氧合的作用[11]，能增加腫瘤細胞對放射線的敏感性。Schuck等[12]在放射線照射體外培養膠質瘤細胞的實驗中，證實同期使用紫杉醇能增強相同處方劑量放射線對腫瘤的殺傷效果。因此采用紫杉醇聯合伽瑪刀治療高級別膠質瘤，能充分發揮藥物與放射治療的協同作用。

本研究兩組患者的近期療效及臨床癥狀改善率比較結果提示，聯合紫杉醇治療在提高腫瘤治愈率上效果并不明顯，但與伽瑪刀組相比，能降低腫瘤復發率并能改善腫瘤患者生存質量。PFS及OS比較結果提示，聯合紫杉醇治療較單純伽瑪刀治療能延長患者的PFS，改善患者的生活質量，但治療方案與患者最終預后并無明顯關系。由于紫杉醇是時間-劑量依賴性藥物[13]，在有效劑量濃度時間窗內，能發揮細胞周期抑制作用及放射增敏作用，殺傷大量腫瘤細胞，但隨著時間推移血藥濃度逐漸下降，殘留腫瘤細胞再度活躍增殖，這可能是導致腫瘤復發、疾病再度進展的原因。

紫杉醇的急性不良反應多為過敏反應，以及心血管不良反應、胃腸道反應、肌肉疼痛等；慢性不良反應有脫發、骨髓抑制及外周神經病變[14]。過敏反應可通過糖皮質激素或者H1受體阻滯劑預防，慢性不良反應主要與劑量相關，文獻報道當紫杉醇劑量低于170mg/m2時，不良反應極少發生[15]。本研究中，筆者采用100mg/m2的劑量，未發現有患者發生嚴重的亞急性或慢性的藥物不良反應。

與單純手術、放療及化療相比，伽瑪刀聯合紫杉醇治療是對放療、化療以及放療增敏劑的優選組合，在提高放射線對腫瘤殺傷作用的同時，又發揮了化療藥物對腫瘤的殺傷作用，同時不會明顯增加治療不良反應，為術后復發的膠質母細胞瘤，或者術后殘余腫瘤進行綜合治療，提高患者生存期及改善生活質量提供了一種可選的手段。

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ObjectiveTo evaluate the c linical efficacy and safety of combined gamma knife w ith pac litaxel therapy for reoccurred high g rade g lioma．MethodsSeventy three patients were random ized into two g roups:35 patients received gamma knife p lus pac litaxel therapy,38 patients received gamma knife therapy only．Pac litaxelwas given by intravenous d rip ata dose of 100mg/m2．Gamma knife therapy was adop ted at 50%isodose of 14～16Gy．ResultsThe CR+PR rate and disease control rate (CR+PR+SD)in gamma knife p lus pac litaxelg roup and gamma knife therapy group were 37．1%vs 39．5%(P=0．838)and 97．1% vs 81．6%(P=0．041),respectively．KPS im p rovement rate,steady rate,p rogression-free survival(PFS)rate in gamma knife p lus pac litaxelg roup and gamma knife therapy group were 42．9%vs 42．1%(P=0．948),97．1%vs 76．3%(P=0．010)and 57．1%vs 34．2% (P=0．049),respectively．Overall survival rate in gamma knife p lus pac litaxel group and gamma knife therapy g roup was 17．1% and 13．2%(P=0．634)respectively．There was no significantdifference in side effect rate between two g roups(P=0．258)．Conclusion Gamma knife p lus pac litaxel therapy can increase disease control rate,p rolong PFS time and im p rove the quality of life in reoccurred high g rade g lioma patients．

Gamma knife surgery Pac litaxel Rad iosensitizer G lioma

2015-01-12）

（本文編輯：胥昀）

浙江省醫藥衛生科技項目（2010KYA023）

310014 杭州，浙江省人民醫院伽瑪刀治療中心

厲民，E-mail：cneagles@sina.com