5-HTR1A基因rs6295多態性與父母教養行為對青少年早期抑郁的交互作用：不同易感性模型的驗證*

王美萍 張文新 陳欣銀

(1山東師范大學心理學院,濟南 250014) (2賓夕法尼亞教育研究所,美國費城 19104-6216)

1 問題提出

抑郁是個體主要和常見的心理健康問題之一,在世界范圍內也是造成殘疾和疾病負擔的五大原因之一(Caspi et al.,2003)。它通常用來指一系列范圍較廣的情緒問題,根據嚴重程度可分為三種類型：抑郁情緒(depression mood),主要特征是悲傷、苦惱或煩躁等;抑郁綜合征(depressive syndromes),除表現出消極情緒外,還伴隨著退縮、注意力渙散等行為特征;抑郁障礙(depressive disorder)或者重性抑郁(major depression),除上述特征外,同時伴有明顯的軀體癥狀,如失眠、厭食等(Compas,Ey,&Grant,1993)。常態群體中兒童青少年的抑郁主要表現為抑郁情緒和抑郁綜合征,而精神病學領域主要考察的是重性抑郁或者抑郁障礙。

青少年早期是抑郁發生的關鍵時期。橫斷和追蹤研究均表明,與童年期相比,青少年早期的抑郁情緒發生率迅速增加(Brendgen,Wanner,Morin,&Vitaro,2005),此后,趨于穩定并接近成人總體水平(Compas et al.,1993)。文獻顯示,我國中學生的抑郁綜合征發生率在20%～44%之間(馮正直,2002;王衛,2000),而且青少年期的抑郁會導致該時期的個體心理失衡,并與成年后的繼發抑郁顯著相關(Pine,Cohen,Cohen,&Brook,1999;Lewinsohn,Solomon,Seeley,&Zeiss,2000)。因而,考察青少年期抑郁,特別是青少年早期抑郁的影響因素與發生機制是抑郁科學研究中的重要基礎性課題。

隨著分子遺傳學的興起與發展,探索與抑郁相關的遺傳基因及其與環境因素的交互作用方式成為當前該研究領域的前沿課題之一,并獲得了一些有價值的發現。例如,Caspi等人(2003)刊發于《Science》上的一篇研究報告顯示,5羥色胺轉運體(serotonin-transporter-linked promoter region,5-HTTLPR)基因多態性對壓力性生活事件與抑郁的關系具有顯著調節作用,與攜帶 LL純合型基因的個體相比,那些短等位基因攜帶者(攜帶SL和SS基因型的個體)在面臨壓力性生活事件時,更容易出現抑郁癥狀。斯坦福大學的 Thompson,Parker,Hallmayer,Waugh和Gotlib (2011)近期的研究表明,催產素受體(oxytocin receptor,OXTR)基因rs2254298多態性與消極父母教養環境對青少年的抑郁具有顯著交互作用,那些攜帶雜合型基因(AG)且成長于高消極環境下的青少年的抑郁水平顯著高于其他組。國內新近的一項研究(Chen,Li,&McGue,2013)亦表明,腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因Val66Met多態性與壓力性生活事件對青少年抑郁具有顯著交互作用,那些攜帶Val等位基因的個體更容易受到壓力性生活事件的影響而表現出較高的抑郁水平。

通覽相關文獻可以發現,既有關于抑郁的基因-環境交互作用研究的主要理論基礎是“素質?壓力模型” (diathesis-stress model)。該模型認為,當個體處于應激或高壓狀態時,具有某種不良遺傳素質的個體更容易發生心理與行為問題。由“素質?壓力模型”出發,已有研究通常采用消極環境指標(例如童年期的受虐經歷、母親的抑郁、父母離異、壓力性生活事件等)來考察基因?環境交互作用(Aslund et al.,2009;Caspi et al.,2003;Beach et al.,2010;Thompson et al.,2011)。顯然,這類研究所考察的問題是“攜帶某種‘風險’基因型的個體是否更容易受到某種消極環境的影響？”然而,一個重要的基本事實是消極成長環境的存在并非完全等同于積極成長環境的缺失。基因?環境交互作用既可能表現為某些基因型的個體比其他個體更容易受到消極成長環境的影響而出現問題或障礙,也可能表現為某些基因型的個體比其他個體更容易受到積極成長環境的影響而表現良好或優秀。

新近興起的理論模型——“不同易感性模型”(differential susceptibility model)明確提出并證明,同一基因型能夠令個體變得“更好或更壞” (Belsky&Pluess,2009;Ellis,Boyce,Belsky,Bakermans-Kranenburg,&van Ijzendoorn,2011)。因此,現有以“素質?壓力模型”為理論基礎的研究未能揭示基因?環境交互作用的多種可能方式,深入地揭示遺傳基因與環境因素對青少年早期抑郁的作用機制,需要同時考察青少年成長的積極環境和消極環境的影響。家庭是兒童青少年成長的重要微觀環境變量(Bronfenbrenner,1979),其中父母的教養行為對青少年的發展具有重要影響。根據性質父母教養行為可以分為積極教養行為與消極教養行為。既有研究表明父母支持(Hayden et al.,2010)、溫情(Propper,Willoughby,Halpern,Carbone,&Cox,2007),以及敵對與消極的父母教養(England &Sim,2009;McGinn,Cukor,&Sanderson,2005)均與抑郁存在顯著關聯。因此,本研究將采用不同性質父母教養行為作為環境指標,對不同易感性模型的觀點進行驗證。

基因指標則選取 5-羥色胺 1A受體(serotonin receptor 1A,5-HTR1A)基因rs6295多態性。已有分子遺傳學研究顯示(Kishi et al.,2009;Wu et al.,2008),5-HTR1A基因是抑郁的重要候選基因。人類5-HTR1A基因位于第 5號染色體 q12.3區,編碼5-HTR1A。5-HTR1A的激活可抑制中縫核神經元放電,導致5-羥色胺的合成與釋放減少。精神藥理學和神經行為研究結果表明,中樞 5-羥色胺(5-HT)功能異常與抑郁癥的發病相關(薛坤喜,2010),抑郁癥患者和抑郁自殺死亡者腦內的 5-HTR1A表達或活動過度(Stockmeier et al.,1998)。5-HTR1A基因有Gly22Ser (rs1799920),Ile28Val (rs1799921),C-1019G (rs6295)和 Arg219Leu (rs180004)等多個多態性位點(薛坤喜,2010;Drago,Ronchi,&Serretti,2008),其中最受研究者關注的是轉錄調控區的rs6295位點。該位點的多態性能夠通過調節雙重抑制因子核DEAF-1相關蛋白和Hes5的表達,從而影響突觸前、后膜5-HTR1A的表達(Szewczyk et al.,2009;Le Fran?ois,Czesak,Steubl,&Albert,2008;陳愛敏,2011)。有資料表明,rs6295基因多態性與經前焦慮障礙顯著相關,C等位基因攜帶者的焦慮水平顯著高于 GG基因型攜帶者(Dhingra et al.,2007)。Wu等人(2008)的研究進一步顯示,重性抑郁患者中CC基因型攜帶者顯著多于健康控制組。然而,也有研究表明(陳愛敏,2011),G等位基因可能增加抑郁的發生率。研究結果的分歧可能與上述研究均沒有涉及環境因素的效應有關。根據不同易感性模型的觀點,同一基因型能夠令個體變得“更好或更壞”,因而,當不同的研究中被試所經歷的環境水平不一樣時,研究者就有可能獲得截然相反的結論。鑒于此,本研究中我們將采用 5-HTR1A基因rs6295多態性為遺傳指標,父母積極和消極教養行為作為環境指標,對不同易感性模型觀點進行驗證,即攜帶某種基因型的個體是否在消極成長環境下更容易患抑郁,而在積極成長環境下則表現出更低的抑郁水平。

遺傳基因與環境因素對抑郁的交互作用是否存在性別差異的問題是抑郁的分子遺傳學研究領域重要且亟待研究的內容。迄今僅有少數幾項研究對這一問題進行了考察,而且研究結果顯示不同基因與環境對抑郁的交互作用的性別差異模式不一致。例如,Sj?berg等人(2006)發現,攜帶5-HTTLPR短等位基因(S)的女青少年更容易受環境壓力的影響而患抑郁,但該等位基因對男青少年具有保護作用。Nyman等人(2011)的研究結果則表明兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因rs4680多態性與環境的交互效應僅存在于男性群體中,攜帶 G等位基因的男性在經歷了環境壓力后抑郁水平較高。然而關于5-HTR1A基因rs6295多態性與環境因素的交互作用是否存在性別差異,如果存在,其具體的差異模式是怎樣的問題仍有待探討。

綜上所述,本研究擬以不同易感性模型為理論基礎,以青少年早期個體為被試,考察5-HTR1A基因rs6295多態性與父母積極和消極教養行為對青少年早期抑郁的交互作用模式及其性別差異,一方面考證其交互作用模式是否符合不同易感性模型的觀點,另一面揭示該交互作用模式是否具有性別一致性。

2 研究方法

2.1 樣本

選取山東省濟南市11所小學的5年級2715名學生及其母親作為被試。連續追蹤測評4年。其中提取基因被試1555名(篩選過程見研究程序)。本研究采用了第一個時間點和最后一個時間點的數據,剔除因被試流失而缺失的數據后共獲有效被試1323名,其中男生683人,女生640人。初次測評時學生被試平均年齡為11.31歲(

SD

=0.49),母親的平均年齡為38.03±2.39。母親受教育水平為初中及其以下者占 12.8%,高中或中專畢業者 25.7%,大專或大學本科畢業者56.10%,研究生畢業者5.40%。家庭月收入1000元以下的占3.30%,1000～3000元的占27.60%,3000～6000元的占46.80%,6000元以上的占22.20%。

2.2 研究工具、儀器與材料

2.2.1 青少年抑郁量表

采用國內學者俞大維和李旭修訂的由美國心理學家 Kovacs編制(Children’s Depression Inventory,CDI;Kovacs,1992)的兒童抑郁量表。該量表包括27個項目,內容涉及抑郁的一系列癥狀(例如,“不高興”、“社交減少”、“感到疲倦”、“睡眠障礙”等),適用于年齡在 7～17歲之間的兒童,由青少年自我報告。采用 3 點記分——0(偶爾)、1(經常)、2(總是),以所有項目的總分代表抑郁狀況,得分越高,抑郁水平越高。兩次測量中,量表的克隆巴赫系數分別為0.88和0.89。

2.2.2 父母教養行為問卷

采用項目組自行編制問卷,該問卷在對中國兒童青少年研究中已得到廣泛使用,并且相關研究表明該問卷具有良好的信效度(Chen,Bian,Xin,Wang,&Silbereisen,2010;Chen,Chen,Wang,&Liu,2002;Chen,Liu,&Li,2000;Chuang &Su,2009)。問卷由母親報告,其中溫情(例如：“當我的孩子感到不安或害怕時,我會給他/她安慰和理解”)、引導(例如：“當我的孩子做錯什么事情時,我會耐心地和他/她交談”)、鼓勵獨立(例如：“在很多事情上,我讓我的孩子自己做決定”) 3個維度測查的是積極教養行為,共14個項目;拒絕(例如“如果我的孩子不來煩我,我就不會理睬她”)與高控制/懲罰(例如：“我不允許我的孩子對我發脾氣”,“我認為斥責和批評會促進孩子成長”) 2個維度測查的是消極教養行為,共10個項目。驗證性因素分析顯示,一階二因子模型結構擬合較好(c=1928.34,

df

=251,RMSEA=0.05,CFI=0.86,TLI=0.85)。問卷采用5點記分(0? “完全不符合”,4 ? “完全符合”),平均得分越高,則該種教養行為越多。積極和消極教養行為內部一致性系數分別為0.85和0.72。

2.2.3 DNA樣本采集、提取、分型儀器與試劑

儀器 離心機(Eppendorf公司)、D-37520臺式離心機(Thermo公司)、PCR儀(GeneAmp PCR System 9700,Applied Biosystems公司)、MassArray TM Nanodispenser (SAMSUNG 公司)、MassARRAY compact System (SEQUENOM 公司)、G384+10 Spectrochip TM (SEQUENOM 公司)、移液槍(Eppendorf公司)。

試劑 HotStarTaq DNA Polymerase (1000 U)(包括 4×250 units HotStarTaq DNA Polymerase、10×PCR Buffer、25 mM MgCl2,Qiagen 公司)、iPLEX TM Reagent Kit(包括 10×SAP Buffer、1 U/uL SAP enzyme、10×iPlex Buffer、iPlex Termination mix、iPlex enzyme,SEQUENOM 公司)、Clean Resin(SEQUENOM 公司)、dNTP Mixture (TaKaRa 公司)。

2.3 研究程序

2.3.1 問卷調查程序

以學校為單位,選取山東省濟南市的 11所小學的5年級學生作為測查對象,并向所測查學生及其監護人發放參與本項目研究的同意信。在取得他們同意的前提下,以班級為單位,采用問卷法進行第一次(2008年)抑郁量表測查,共獲得有效被試2715名。在與各學校領導、班主任老師協商好的時間段內,以班級為單位組織母親到學校完成父母教養行為問卷的測查。之后連續追蹤測評 3年(2009～2011年),每年測評一次。主試均由經過嚴格培訓的心理學專業教師、研究生和大四本科生擔任。

2.3.2 DNA樣本采集與分型程序

在征得學生被試及其監護人同意的前提下,以班級為單位采集學生被試的唾液樣本,每人采集2～5 ml,最終共獲取有效樣本1555個。而后將唾液樣本交付上海某生物科技有限公司,由該公司專業技術人員進行DNA的提取、純化與分型。DNA分型利用美國Sequenom公司的MassARRAY系統完成。5-HTR1A基因引物為F:ACGTTGGATGTTGTTTTCTTCATTGGGCCG,R:ACGTTGGATGGCTTGACATCATTGGCTGAC。PCR 反應條件：94°C 15min;94°C 20s,56°C 30s,72°C 1min,共 45 個循環;最終 72°C 3min。PCR 擴增后,剩余的 dNTP將被去磷酸消化掉,反應體系包括1.53 μL水、0.17 μL SAP緩沖液、0.3單位堿性磷酸酶(Sequenom)。該反應在37°C進行40 min,然后85°C 5min使酶失活。堿性磷酸酶處理后,針對SNP的單堿基延伸引物在下列反應體系中進行：0.755 μL水、0.2μL 10×iPLEX 緩沖液、0.2μL 終止混合物、0.041μL iPLEX酶(Sequenom),0.804 μL 10uM的延伸引物。單堿基延伸反應在下列條件下進行：94°C 30s;94°C 5s,52°C 5s,80°C 5s 5 個循環,共 40 個循環;最后72°C 3min。在終止反應物中加入6 mg陽離子交換樹脂(Sequenom)脫鹽,混合后加入25 μL水懸浮。使用MassARRAY Nanodispenser (Sequenom)將最終的分型產物點樣到一塊 384孔的 spectroCHIP(Sequenom)上,并用基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜進行分析。最終結果由MassARRAY RT軟件系統(版本號 3.0.0.4)實時讀取,并由 MassARRAY Typer軟件系統(版本號3.4)完成基因分型分析。

2.4 數據處理與分析

采用 Foxbase 2.0進行數據錄入,應用 SPSS 19.0進行數據處理與分析。主要統計方法為分層回歸分析。基于橫斷數據在解釋變量間關系方面的局限性,本研究的父母教養采用的是第一個測量時間點(2008年)的數據,抑郁采用的是最后一個時間點(2011年)的數據,同時控制了基線水平(2008年)的抑郁。另外,由于rs6295位點GG型基因攜帶者較少(CC=719人,約54%;CG=497人,約37.67%;GG=107人,約8.1%),所以參照同類研究的常規做法(Barry,Kochanska,&Philibert,2008;Gu et al.,2013;Lee et al.,2005),在后續的分析中我們將CG與GG基因型攜帶者進行了合并,統稱為G等位基因攜帶者。此外,初步的統計分析顯示,提取基因與未提取基因被試的抑郁得分(2008:

t

=1.15,

df

=2713;2011:

t

=0.45,

df

=1876;

ps

>0.05)與父母教養得分(積極教養:

t

=0.32,

df

=2192;消極教養:

t

=1.72,

df

=2192;

p

s >0.05)均無顯著差異。此外,為了便于對 rs6295多態性與父母教養行為的交互作用進行簡單效應分析,我們對父母教養行為進行了標準化處理,高于平均分 1個標準差的為高分組,低于平均分1個標準差的為低分組,各組的人數分布具體如下：高積極教養組249人(CC型：137人,CG/GG型：112人);低積極教養組253人(CC型：143人,CG/GG型：110人);高消極教養組237人(CC型：120人,CG/GG型117人);低分組223人(CC型：122人,CG/GG型101人)。

3 研究結果

3.1 5-HTR1A基因rs6295位點的基因型分布

rs6295位點基因型分布(見表1)不存在顯著的性別差異(χ=0.76,

df

=1,

p

>0.05);其觀測值與期望值吻合良好(χ=2.58,

df

=1,

p

>0.05),符合Hardy-Weinberg平衡定律。

表1 rs6295位點基因型在男女青少年中的分布

3.2 變量的描述統計量與相關分析結果

如表2所示,男女青少年的父母積極教養行為和消極教養行為均存在顯著差異,具體表現為父母對男青少年的積極教養行為顯著少于對女青少年的,但消極教養行為顯著多于對女青少年的。第一個測量時間點(5年級)的抑郁得分也存在顯著性別差異,男青少年的抑郁得分高于女青少年(2008:

M

=5.55,

SD

=6.12,

M

=4.30,

SD

=5.30),在第二個時間點上男青少年抑郁得分也表現出高于女青少年的趨勢,但差異并不顯著(2011:

M

=7.65,

SD

=7.21,

M

=6.94,

SD

=6.39)。Rs6295 多態性與積極和消極教養行為相關不顯著,說明可以排除基因-環境相關的可能性;rs6295多態性與性別、抑郁相關亦不顯著。積極教養行為與消極教養行為呈顯著負相關,因而為避免多元共線性的問題,在后續的分析中分別對積極和消極教養行為建構模型進行相應的統計分析。積極教養行為與抑郁呈顯著負相關,消極教養行為則與抑郁呈顯著正相關。兩次抑郁得分之間存在顯著正相關,因此在考察rs6295多態性與父母教養行為,以及二者的交互作用對抑郁(2011)的預測作用時,我們對基線水平的抑郁(2008)進行了控制。

表2 rs6295多態性、性別、父母教養行為與抑郁的描述統計量及相關分析結果

3.3 5-HTR1A基因rs6295多態性與父母教養行為對男女青少年早期抑郁的影響

以 2011年時間點的抑郁為因變量,基線水平的抑郁(2008)為控制變量,rs6295多態性、積極教養行為或者消極教養行為,以及二因素的交互項為預測變量,分別在男女青少年群體中進行分層回歸分析,結果顯示(見表3),rs6295多態性對男女青少年早期抑郁均無顯著主效應;父母積極教養行為則能夠顯著負向預測男女青少年的抑郁,消極教養行為能夠顯著正向預測男青少年抑郁,但對女青少年抑郁無顯著預測作用;rs6295多態性與父母積極教養行為對女青少年的抑郁具有顯著交互作用,但與父母消極教養行為的交互作用不顯著,此外,rs6295多態性與父母積極或消極教養行為對男青少年的抑郁均無顯著交互作用。

表3 抑郁對男女青少年的5-HTR1A基因rs6295多態性與父母教養行為的分層回歸分析

鑒于 rs6295多態性與父母消極教養行為的檢驗結果在校正前呈邊緣顯著,而且本研究中女青少年消極教養行為的較低得分(見表2)可能會限制其與rs6295多態性交互作用的效應,我們進一步探查了二者的交互作用圖。由圖1和2可以看出rs6295多態性與父母消極教養行為對女青少年抑郁亦呈交互作用趨勢,即二者的效應并非完全相互獨立。

圖1 rs6295多態性與父母教養行為對女青少年早期抑郁的交互作用

圖2 rs6295多態性與父母教養行為對女青少年早期抑郁的交互作用

4 討論

本研究結果顯示5-HTR1A基因rs6295多態性與父母教養行為對青少年早期抑郁的交互作用顯著,并且該交互作用存在性別差異。具體表現為,在女青少年群體中,rs6295多態性與父母積極教養行為對抑郁存在顯著交互作用,然而,在男青少年群體中,rs6295多態性與父母教養行為對抑郁無任何顯著交互作用。

對女青少年群體中基因-環境交互效應的進一步分析顯示,當父母積極教養行為水平較低時,攜帶不同基因型的女青少年的抑郁水平無顯著差異,然而當父母積極教養行為水平較高時,CC型基因攜帶者的抑郁水平顯著低于G等位基因攜帶者。另一方向的分析同時表明,父母的積極教養行為可以顯著預測CC基因型攜帶者的抑郁,但對G等位基因攜帶者的抑郁無顯著預測作用。上述研究結果表明,rs6295位點CC型基因可能是對外界環境更為敏感的“可塑基因” (plasticity gene),而非風險基因(vulnerability gene)。該研究結果得到了精神病藥理學領域研究發現的支持。例如,有關rs6295多態性與抗抑郁藥物反應的研究顯示,CC基因型攜帶者更容易受到藥物的影響而表現出更好的治療效果(Hong,Chen,Yu,&Tsai,2006;Yu et al.,2006)。另外,由于在常態群體中抑郁的得分通常呈正偏態分布,本研究中抑郁水平也呈中等程度的正偏態分布,所以我們也嘗試了對抑郁得分進行平方根轉換后重新進行統計分析,結果無實質性改變,而且本研究所呈現的是經過Benjamini–Hochberg程序(1995)校正后的結果。這表明了上述研究結果的穩定性。

令人遺憾的是,目前尚未有資料能夠揭示與闡明CC基因型對環境影響更為敏感的內在機理,但相關文獻顯示,這可能有兩個方面的原因：其一,與C等位基因和G等位基因的不同神經生物功能有關。譬如,Pernhorst等人(2013)的研究表明,CC型顳葉癲癇病人攜帶者的海馬區域的 5-HTR1A的mRNA的表達顯著高于 GG型基因攜帶者;Lindstedt等人(2012)的研究則進一步顯示,G等位基因能夠削弱5-羥色胺神經元信號,降低突觸后受體的表達,導致個體對熱疼痛刺激的反應不敏感。其二,可能與rs6295基因多態性和附近其他基因多態性間的相互作用有關(Hong et al.,2006)。例如,有動物模型研究顯示(Li,Wichems,Heils,Lesch,&Murphy,2000),5-HTT基因敲除鼠的5-HTR1A基因mRNA的表達和濃度均顯著下降。

本研究所揭示的上述基因-環境交互作用是一種不同于“素質?壓力模型”觀點的新的交互作用形式,這表明了僅著眼于考察消極環境因素與基因交互作用的“素質?壓力模型”的不足。此外,通過對比圖1的左右兩圖我們可以發現,攜帶不同基因型的青少年在低積極教養行為下的抑郁差異模式,與在高消極教養行為條件下的抑郁差異模式不完全一致,他們在高積極教養行為下的抑郁差異模式與在低消極教養行為下的也不完全一致。簡言之,消極教養行為的缺失并非等同于積極教養行為的存在,反之亦然。這進一步表明了在探查抑郁的發生機制時,同時考察積極與消極環境因素的必要性。盡管如此,本研究結果只部分支持了不同易感性模型的觀點(Belsky et al.,2009;Ellis et al.,2011),即只驗證了其關于攜帶某種基因型的個體在積極成長環境下會表現出更低的抑郁水平的假設,而沒有支持其攜帶該基因型個體在消極成長環境下也更容易患抑郁的觀點。該結果一方面可能說明rs6295多態性與環境的交互作用模式既不符合素質?壓力模型,也不符合不同易感性模型,而是符合新近提出的“優勢敏感性” (vantage sensitivity)作用模式(Pluess &Belsky,2013),即CC型基因攜帶者更容易受到積極環境的影響,而對消極環境不敏感。另一種可能是 rs6295多態性與環境的交互作用模式實際上應該符合不同易感性模型,但是由于本研究的被試均為正常群體青少年,所報告的消極教養得分相對較低(

M

=1.11,

SD

=0.51 ;

M

=0.99,

SD

=0.51),其變異范圍不足以揭示出消極教養與 rs6295多態性的交互作用。然而現有資料顯示,rs6295多態性能夠調節負性生活事件對重性抑郁的影響(Zhang et al.,2009),所以第一種推理應該不成立。此外,本研究中rs6295多態性與父母消極教養行為對女青少年抑郁的交互作用圖(圖1與圖2)顯示,二者的效應并非相互獨立。因此,我們的第二種推理更為合理,未來研究可增加臨床抑郁患者樣本,對該結果繼續進行考證。另外,本研究中所發現的基因-環境交互效應較小(僅為 1%)。這與既有關于抑郁的遺傳與環境交互作用機制的研究發現是一致的。譬如,Klauke等人(2011)在考察 5-羥色胺轉運體基因與兒童期創傷對抑郁的影響時發現,二者的交互效應的解釋率僅為1.7%。Beach等人(2010)在考察兒童期虐待與 MAOA基因對抑郁的交互作用時,也僅發現了1.2%的效應量。Plomin也曾經指出,與動物研究相比,要鑒別人類行為的基因-環境交互作用更加困難(Plomin,DeFries,McClearn &McGuffin,2001/2008),人類的絕大多數表型并不像苯丙酮尿癥等單基因遺傳疾病那樣有著清晰的遺傳機制,其單基因位點的解釋率往往不足1% (Plomin,Kennedy,&Craig,2006)。這或許也正是本研究發現 rs6295多態性對青少年抑郁無任何顯著主效應的原因所在。神經遞質之間的功能關系十分復雜,一種遞質功能紊亂可能引起另外一種或幾種遞質的功能失衡,從而導致一定的病理生理現象。因而,未來研究有必要采用多基因-環境設計進一步探查 rs6295多態性對青少年早期抑郁的影響。

本研究所揭示的基因-環境交互作用的性別差異模式,與既有抗抑郁藥物的研究結果也相一致。例如,Yu等人(2006)的研究發現,攜帶CC基因型的個體比攜帶 G等位基因的個體對抗抑郁藥物氟西汀(fluoxetine)的反應更好,并且該關聯僅存在于女性群體中。盡管目前對5-HTR1A基因rs6295多態性與父母教養行為交互作用性別差異的內在機制尚不清楚,但根據曹衍淼等人(2013)的文獻分析結果,這可能與男女對不同類型環境的敏感性的差異有關。譬如,攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性更容易受到父母婚姻質量、親子關系質量、傷害性家庭沖突等的影響,而攜帶5-HTTLPR L等位基因的男性更容易受到地區貧困水平、公共居住環境等宏觀社會環境水平的影響。本研究所選擇的父母教養行為,以及 Yu等人(2006)的藥物治療均屬于微系統或者近端環境因素,因此,未來研究中有必要選擇其他水平的環境指標,進一步探查 5-HTR1A基因 rs6295多態性與環境因素對抑郁交互作用的性別差異模式。

此外,本研究結果顯示,在第一個時間點上(5年級)男青少年的抑郁水平顯著高于女青少年,然而在第二個時間點上(8年級)個體抑郁水平的性別差異并不顯著。王美萍和張文新(2010)以初中生為被試的研究則發現,初一與初二(7、8年級)青少年的抑郁水平無顯著性別差異,但初三(9年級)女青少年的抑郁得分顯著高于男青少年。由此可以推斷,從童年期至青少年期,個體抑郁水平的性別差異大致遵循著這樣一種發展模式：小學時期男生抑郁得分顯著高于女生,進入初中后女生抑郁水平逐漸增加,性別差異逐漸縮小,至初三時女生抑郁得分顯著高于男生。即小學時期與中學時期抑郁的性別差異表現出不同的模式。國外有關抑郁的元分析的研究結果顯示(Twenge &Nolen-Hoeksema,2002),8-12歲期間,男生的抑郁得分高于女生,但自13歲始,女生抑郁得分反而顯著高于男生。這與上述假設基本一致,也從另一個側面印證了本研究結果的可靠性。

5 研究結論

5-HTR1A基因rs6295多態性與父母教養行為的交互作用是否符合不同易感性模型的觀點？其交互作用模式是否具有性別一致性？本研究對此進行了探索并發現,攜帶CC基因型的青少年在積極教養環境下表現出更低的抑郁水平,且該交互作用僅存在于女青少年群體中。這為不同易感性模型的觀點提供了部分實證支持,同時也表明了rs6295多態性與父母教養行為的交互作用模式存在性別差異。

Aslund,C.,Leppert,J.,Comasco,E.,Nordquist,N.,Oreland,L.,&Nilsson,K.W.(2009).Impact of the interaction between the 5-HTTLPR polymorphism and maltreatment on adolescent depression.A population-based study

.Behavior Genetics,39

(5),524–531.Barry,R.A.,Kochanska,G.,&Philibert,R.A.(2008).G× E interaction in the organization of attachment:Mothers’responsiveness as a moderator of children’s genotypes.

Journal of Child Psychology and Psychiatry,49

(12),1313–1320.Beach,S.R.H.,Brody,G.H.,Gunter,T.D.,Packer,H.,Wernett,P.,&Philibert,R.A.(2010).Child maltreatment moderates the association of MAOA with symptoms of depression and antisocial personality disorder.

Journal of Family Psychology,24

(1),12–20.Belsky,J.,&Pluess,M.(2009).Beyond diathesis stress:Differential susceptibility to environmental influences.

Psychological Bulletin,135

(6),885–908.Benjamini,Y.,&Hochberg,Y.(1995).Controlling the false discovery rate:A practical and powerful approach to multiple testing.

Journal of the Royal Statistical Society.Series B (Methodological),57

(1),289–300.Brendgen,M.,Wanner,B.,Morin,A.J.S.,&Vitaro,F.(2005).Relations with parents and with peers,temperament,and trajectories of depressed mood during early adolescence.

Journal of Abnormal Child Psychology,33

(5),579–594.Bronfenbrenner,U.(1979).Contexts of child rearing:Problems and prospects.

American Psychologist,34

(10),844–850.Cao,Y.M.,Wang,M.P.,Cao,C.,Chen,G.H.,&Zhang,W.X.(2013).Gender differences in the genetic underpinning of depression.

Advances in Psychological Science,21

(9),1605–1616.[曹衍淼,王美萍,曹叢,陳光輝,張文新.(2013).抑郁遺傳基礎的性別差異.

心理科學進展,21

(9),1605–1616.]Chen,J.,Li,X.Y.,&McGue,M.(2013).The interacting effect of the BDNF Val66Met polymorphism and stressful life events on adolescent depression is not an artifact of gene–environment correlation:Evidence from a longitudinal twin study.

Journal of Child Psychology and Psychiatry,54

(10),1066–1073.Caspi,A.,Sugden K.,Moffitt T.E.,Taylor,A.,Craig,I.W.,Harrington,H.,...Poulton,R.(2003).Influence of life stress on depression:Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.

Science,301

(5631),386–389.Chen,A.M.(2011).

Relationship between 5-HTR1AC(-1019)G and G-protein b3 subunit C825T polymorphisms and post-stroke depression

(Unpublished master’s thesis).Southern Medical University,Guangdong.[陳愛敏.(2011).

5-羥色胺1A受體、G蛋白β3亞基基因多態性與卒中后抑郁的相關性研究

(碩士學位論文).南方醫科大學,廣東.]Chen,X.,Bian,Y.,Xin,T.,Wang,L.,&Silbereisen,R.K.(2010).Perceived social change and childrearing attitudes in China.

European Psychologist,15

(4),260–270.Chen,X.Y.,Chen,H.C.,Wang,L.,&Liu,M.W.(2002).Noncompliance and child-rearing attitudes as predictors of aggressive behaviour:A longitudinal study in Chinese children.

International Journal of Behavioral Development,26

(3),225–233.Chen,X.Y.,Liu,M.W.,&Li,D.(2000).Parental warmth,control,and indulgence and their relations to adjustment in Chinese children:A longitudinal study.

Journal of Family Psychology,14

(3),401–419.Chuang,S.S.,&Su,Y.(2009).Do we see eye to eye? Chinese mothers’ and fathers’ parenting beliefs and values for toddlers in Canada and China.

Journal of Family Psychology,23

(3),331–341.Compas,B.E.,Ey,S.,&Grant,K.E.(1993).Taxonomy,assessment,and diagnosis of depression during adolescence.

Psychologieal Bulletin,114

(20),323–344.Drago,A.,Ronchi,D.D.,&Serretti,A.(2008).5-HT1A gene variants and psychiatric disorders:A review of current literature and selection of SNPs for future studies.

International Journal of Neuropsychopharmacology,11

(5),701–721.Dhingra,V.,Magnay,J.L.,O'Brien,P.M.S.,Chapman,G.,Fryer,A.A.,&Ismail,K.M.(2007).Serotonin receptor 1A C (-1019)G polymorphism associated with premenstrual dysphoric disorder.

Obstetrics &Gynecology,110

(4),788–792.Ellis,B.J.,Boyce,W.T.,Belsky,J.,Bakermans-Kranenburg,M.J.,&van Ijzendoorn,M.H.(2011).Differential susceptibility to the environment:An evolutionaryneurodevelopmental theory.

Development and Psychopathology,23

(1),7–28.England,M.J.,&Sim,L.J.(Eds.).(2009).

Depression in parents,parenting,and children:Opportunities to improve identification,treatment,and prevention

.Washington:National Academies Press.Feng,Z.Z.(2002).

A study on social information processing of middle school students with depressive symptoms

(Unpublished doctoral dissertation).The Xi’nan Normal University,Chongqing.[馮正直.(2002).

中學生抑郁癥狀的社會信息加工方式研究

(博士學位論文).西南師范大學,重慶.]Gu,H.,Liu,C.,Chen,M.,Zhang,Q.,Zhai,J.,Wang,K.,...Chen,C.(2013).The combined effects of the 5-HTTLPR and HTR1A rs6295 polymorphisms modulate decision making in schizophrenia patients.

Genes,Brain and Behavior,12

(1),133–139.Hayden,E.P,Klein,D.N.,Dougherty,L.R.,Olino,T.M.,Laptook,R.S.,Dyson,M.W.,...Singsh,S.M.(2010).The dopamine D2 receptor gene and depressive and anxious symptoms in childhood:Associations and evidence for gene-environment correlation and gene-environment interaction.

Psychiatric Genetics,20

(6),304–310.Hong,C.J.,Chen,T.J.,Yu,Y.W.,&Tsai,S.J.(2006).Response to fluoxetine and serotonin 1A receptor (C-1019G)polymorphism in Taiwan Chinese major depressive disorder.

The Pharmacogenomics Journal,6

(1),27–33.Kishi,T.,Tsunoka,T.,Ikeda,M.,Kawashima,K.,Okochi,T.,Kitajima,T.,… Iwata,N.(2009).Serotonin 1A receptor gene and major depressive disorder:An association study and meta-analysis.

Journal of Human Genetics,54

(11),629–633.Klauke,B.,Deckert,J.,Reif,A.,Pauli,P.,Zwanzger,P.,Baumann,C.,…Domschke,K.(2011).Serotonin transporter gene and childhood trauma—A G×E effect on anxiety sensitivSerotonin transporter gene and childhood trauma—A G×E effect on anxiety sensitivity.

Depressed and Anxiety,28

(12),1048–1057.Kovacs,M.(1992).

Children depression inventory (CDI)manual

.Toronto:Multi-Health Systems Inc.Le Fran?ois,B.,Czesak,M.,Steubl,D.,&Albert,P.R.(2008).Transcriptional regulation at a HTR1A polymorphism associated with mental illness.

Neuropharmacology,55

(6),977–985.Lee,S.G.,Joo,Y.,Kim,B.,Chung,S.,Kim,H.L.,Lee,I.,…Song,K.(2005).Association of Ala72Ser polymorphism with COMT enzyme activity and the risk of schizophrenia in Koreans.

Human Genetics,116

(4),319–328.Lewinsohn,P.M.,Solomon,A.,Seeley,J.R.,&Zeiss,A.(2000).Clinical implications of “subthreshold” depressive symptoms.

Journal of Abnormal Psychology,109

(2),345–351.Li,Q.,Wichems,C.,Heils,A.,Lesch,K.P.,&Murphy,D.L.(2000).Reduction in the density and expression,but not G-protein coupling,of serotonin receptors (5-HT1A) in 5-HT transporter knock-out mice:Gender and brain region differences.

The Journal of Neuroscience,20

(21),7888–7895.Li,D.P.,Zhang,W.,Li,D.L.,Wang,Y.H.,&Zhen,S.J.(2012).The effects of parenting styles and temperament on adolescent aggression:Examining unique,differential,and mediation effects.

Acta Psychologica Sinica,44

(2),211–225.[李董平,張衛,李丹黎,王艷輝,甄霜菊.(2012).教養方式、氣質對青少年攻擊的影響:獨特、差別與中介效應.

心理學報,44

(2),211–225.]Lindstedt,F.,Karshikoff,B.,Schalling,M.,Olgart H?glund,C.,Ingvar,M.,Lekander,M.,&Kosek,E.(2013).Serotonin-1A receptor polymorphism (rs6295) associated with thermal pain perception.

Plos One,7

(8),e43221.McGinn,L.K.,Cukor,D.,&Sanderson,W.C.(2005).The relationship between parenting style,cognitive style,and anxiety and depression:Does increased early adversity influence symptom severity through the mediating role of cognitive style?

Cognitive Therapy and Research,29

(2),219–242.Nyman,E.S.,Sulkava,S.,Soronen,P.,Miettunen,J.,Loukola,A.,Lepp?,V.,...Paunio,T.(2011).Interaction of early environment,gender and genes of monoamine neurotransmission in the aetiology of depression in a large population-based Finnish birth cohort.

British Medical Journal Open,1

(1),1–13.Pernhorst,K.,van Loo,K.M.,von Lehe,M.,Priebe,L.,Cichon,S.,Herms,S.,...Becker,A.J.(2013).Rs6295 promoter variants of the serotonin type 1A receptor are differentially activated by c-Jun in vitro and correlate to transcript levels in human epileptic brain tissue.

Brain Research,1499

,136–144.Pine,D.S.,Cohen,E.,Cohen,P.,&Brook,J.(1999).Adolescent depressive symptoms as predictors of adult depression:Moodiness or mood disorder?

American Journal of Psychiatry,156

(1),133–135.Plomin,R.,DeFries,J.C.,McClearn,G.E.,&McGuffin,P.(2008).

Behavioral genetics

(Wen,N.,Wang,X.H.,Yang,Y.P.,&Liu,X.L.Trans)

.

Shanghai,China:Huadong Normal University Press.(Original work published 2001).[Plomin,R.,DeFries,J.C.,McClearn,G.E.,&McGuffin,P.(2008).

行為遺傳學

(溫暖,王小惠,楊彥平,劉曉陵譯).上海:華東師范大學出版社.]Plomin,R.,Kennedy,J.K.J.,&Craig,I.W.(2006).The quest for quantitative trait loci associated with intelligence.

Intelligence,34

(6),513–526.Pluess,M.,&Belsky,J.(2013).Vantage sensitivity:Individual differences in response to positive experiences.

Psychological Bulletin,139

(4),901–916.Propper,C.,Willoughby,M.,Halpern,C.T.,Carbone,M.A.,&Cox,M.(2007).Parenting quality,DRD4,and the prediction of externalizing and internalizing behaviors in early childhood.

Developmental Psychobiology,49

(6),619–632.Sj?berg,R.L.,Nilsson,K.W.,Nordquist,N.,?hrvik,J.,Leppert,J.,Lindstr?m,L.,&Oreland,L.(2006).Development of depression:Sex and the interaction between environment and a promoter polymorphism of the serotonin transporter gene.

International Journal of Neuropsychopharmacology,9

(4),443–449.Stockmeier,C.A.,Shapiro,L.A.,Dilley,G.E.,Kolli,T.N.,Friedman,L.,&Rajkowska,G.(1998).Increase in serotonin-1A autoreceptors in the midbrain of suicide victims with major depression–postmortem evidence for decreased serotonin activity.

The Journal of Neuroscience,18

(18),7394–7401.Szewczyk,B.,Albert,P.R.,Burns,A.M.,Czesak,M.,Overholser,J.C.,Jurjus,G.J.,...Austin,M.C.(2009).Gender-specific decrease in NUDR and 5-HT1A receptor proteins in the prefrontal cortex of subjects with major depressive disorder.

The International Journal of Neuropsychopharmacology,12

(2),155–168.Thompson,R.J.,Parker,K.J.,Hallmayer,J.F.,Waugh,C.E.,&Gotlib,I.H.(2011).Oxytocin receptor gene polymorphism(rs2254298) interacts with familial risk for psychopathology to predict symptoms of depression and anxiety in adolescent girls.

Psychoneuroendocrinology,36

(1),144–147.Twenge,J.M.,&Nolen-Hoeksema,S.(2002).Age,gender,race,socioeconomic status,and birth cohort difference on the children's depression inventory:A meta-analysis.

Journal of Abnormal Psychology,111

(4),578–588.Wang,M.P.,&Zhang,W.X.(2010).The Association between rs1824024 polymorphism in the CHRM2 gene and early adolescents’ depression.

Acta Psychologica Sinica,42

(8),853–861.[王美萍,張文新.(2010).CHRM2基因rs1824024多態性與青少年早期抑郁的關系.

心理學報,42

(8),853–861.]Wang,W.(2000).The Prevention of depression in children and adolescents:An introduction to the resourceful adolescent program.

Psychological Science,23

(4),506–507.[王衛.(2000).青少年抑郁的預防:青少年應變力輔導計劃簡介.

心理科學,23

(4),506–507.]Wu,Y.,Xu,Y.,Sun,Y.,Wang,Y.F.,Li,X.,Lang,X.E.,...Zhang,K.R.(2008).Association between the serotonin 1A receptor C (-1019) G polymorphism and major depressive disorder in the northern Han ethnic group in China.

Chinese Medical Journal (English Edition),121

(10),874–876.Xue,K.X.(2010).

Association study between the polymorphism of 5-Hydroxytryptamine related genes and unipolar depression in a Chinese Han population

(Unpublished master’s thesis).The Shantou University.[薛坤喜.(2010).

中國漢族人群5-羥色胺相關基因多態性與單相抑郁癥的關聯研究研究

(碩士學位論文).汕頭大學.]Yu,Y.W.Y.,Tsai,S.J.,Liou,Y.J.,Hong,C.J.,&Chen,T.J.(2006).Association study of two serotonin 1A receptor gene polymorphisms and fluoxetine treatment response in Chinese major depressive disorders.

European Neuropsychopharmacology,16

(7),498–503.Zhang,K.R.,Xu,Q.,Xu,Y.,Yang,H.,Luo,J.X.,Sun,Y.,...Shen,Y.(2009).The combined effects of the 5-HTTLPR and 5-HTR1A genes modulates the relationship between negative life events and major depressive disorder in a Chinese population.

Journal of Affective Disorders,114

(3),224–231.