丙戊酸對成年癲癇患者體質量、血糖及胰島素的影響

王素，劉瑋，王瑩，宋凡

（1.大連醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧 大連 116011；2.河北省滄州市中心醫院神經內科，河北 滄州 061000）

·短篇論著·

丙戊酸對成年癲癇患者體質量、血糖及胰島素的影響

EffectofValproic Acid on the Body Mass，Glucose and Insulin Levelsin AdultEpilepsy Patients

王素1，2，劉瑋1，王瑩1，宋凡1

（1.大連醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧 大連 116011；2.河北省滄州市中心醫院神經內科，河北 滄州 061000）

選取2011年9月至2014年3月大連醫科大學附屬第一醫院神經內科門診67例首次服用丙戊酸鈉單藥治療的成年癲癇患者，觀察丙戊酸鈉單藥治療前及治療后3、6、12個月體重指數（BMI）及胰島素抵抗指數（HOMA-IR）的改變。結果顯示，治療3個月開始患者BMI持續增高，非肥胖者較肥胖者增高明顯（P＜0.05）；HOMA-IR于治療3個月明顯增高，非肥胖者較肥胖者增高明顯（P＜0.05），但之后未繼續增高。因此認為丙戊酸鈉可導致癲癇患者BMI及HOMA-IR明顯增高，非肥胖者較肥胖者增高明顯。

癲癇；丙戊酸；體質量；血糖；胰島素

丙戊酸是傳統的廣譜抗癲癇藥物，以往的橫斷面研究［1，2］發現長期應用可影響機體的代謝和內分泌功能。本文采用前瞻性自身對照研究，選取2011年9月至2014年3月大連醫科大學附屬第一醫院神經內科門診成人癲癇患者，觀察丙戊酸鈉單藥治療前及治療后3、6、12個月的體質量、血清空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）及餐后2 h血糖（2 h plasma glucose，2hPG）、空腹胰島素（fasting insulin，Fins）及餐后2 h胰島素（2 h insulin，2hIns）水平的變化，探討丙戊酸對體質量及血糖、胰島素代謝的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

病例來自2011年9月至2014年3月大連醫科大學附屬第一醫院神經內科癲癇門診，符合國際抗癲癇聯盟1981年癲癇診斷及分類標準，均為首次服用丙戊酸鈉單藥治療者。共入組67例，男43例，女24例，年齡（41.92±16.81）歲。原發性癲癇19例，癥狀性癲癇48例。丙戊酸鈉劑量參考常用治療劑量（500～1 500 mg/d）及血藥濃度（50～100 μg/mL），并根據療效進行調整。

1.2 研究方法

體重指數（body mass index，BMI）以體質量/身高2（kg/m2）計算，BMI＞25 kg/m2為肥胖。按治療前患者是否肥胖分為肥胖組和非肥胖組。葡萄糖濃度采用己糖激酶法測定，胰島素濃度采用化學發光法測定。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）指數采用穩態模式評估（homeostasis model assessment，HOMA）公式［3］，即HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。

1.3 統計學處理

應用SPSS 17.0軟件包，采用重復測量方差分析（對Mauchly球形檢驗P＜0.05的數據進行Greenhouse-Geisser校正），進一步的兩兩比較采用Bonferroni法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前和治療后3、6、12個月患者肥胖情況比較

67例患者中，治療前肥胖17例（25.4%）；治療3個月時肥胖27例（40.3%）；治療6個月時肥胖34例（50.1%）；治療12個月時肥胖40例（59.7%）。

2.2 治療前和治療后3、6、12個月患者體質量、血糖及胰島素等各指標比較

結果顯示，BMI在丙戊酸鈉治療3個月時明顯增高，該增高趨勢一直持續至治療12個月（P＜0.05）。與治療前比較，治療3個月時空腹血糖出現暫時性降低（P＜0.05），但隨治療時間延長，6個月后恢復至治療前水平。2hPG、FIns、2hIns在各時間點比較無統計學差異（P＞0.05）。與治療前比較，HOMA-IR治療3個月時明顯增高（P＜0.05），之后穩定在該水平。見表1。

2.2 肥胖組與非肥胖組治療前和治療后3、6、12個月各指標比較

與治療前比較，非肥胖患者治療3、6、12個月時BMI均明顯增高（P值分別為0.003、0.000、0.000）；而肥胖患者BMI無統計學差異（P＞0.05）。2組FPG、2hFPG、Fins、2hFIns在各時間點均無統計學差異（P＞0.05）。非肥胖患者的HOMA-IR治療3、6個月時比治療前明顯增高（P＜0.05），而肥胖患者在各時間點均無明顯變化（P＞0.05）。見表2。

表1 丙戊酸鈉治療3、6、12個月時患者各指標比較

表2 肥胖和非肥胖患者治療各時間點指標比較

3 討論

丙戊酸被發現導致體質量增加由來已久。Pylv?nen等［4］發現BMI增加的成年癲癇患者，丙戊酸治療時間［（7.3±3.9）年］明顯長于BMI無變化者［（4.6± 4.9）年］。Kim等［5］對54例各種單藥（托吡酯11例，卡馬西平18例，丙戊酸鈉12例，拉莫三嗪12例）治療至少7年的成年癲癇患者研究中發現，丙戊酸組BMI明顯高于其他組（P=0.046）。無論成人或兒童研究均證實了丙戊酸對體質量的影響［6，7］，但在成人缺乏較長時間的前瞻性研究。本研究發現隨著治療時間延長肥胖患者明顯增加，從治療前的25.4%增至治療12個月時的59.7%；BMI增高在治療3個月時已顯現，并在6個月、12個月時繼續增高，與以往兒童患者的前瞻性研究結果類似［8，9］。但這種增高趨勢將持續多久以及多大程度，有待于今后延長研究時間繼續觀察。

丙戊酸對不同體質量患者代謝的影響可能不同。Pylv?nen等［4］的研究顯示丙戊酸治療后體質量增加者其治療前BMI［（19.9±3.9）kg/m2］低于治療后體質量未增加者［（23.5±2.7）kg/m2］。本研究證實了這一點，即治療前非肥胖患者在丙戊酸治療后體質量增加明顯，而肥胖患者則無這種差異，說明丙戊酸對非肥胖患者體質量影響更為顯著。這與臨床醫生在選擇丙戊酸時的觀念相悖，通常的做法是將丙戊酸用于非肥胖患者，而不是肥胖患者，本研究則提示肥胖患者選擇丙戊酸并不一定導致體質量繼續增加，相反非肥胖患者進行丙戊酸治療卻應加強飲食和生活方式指導，關注體質量變化。

Luef等［10］發現丙戊酸治療組空腹胰島素水平較其他抗癲癇藥物組無明顯改變，但餐后30、60、90、120 min時胰島素水平均較其他組明顯增高，說明丙戊酸可引起餐后胰島素水平增高，導致胰島素抵抗。Pylv?nen等［4］對51例丙戊酸治療1年以上的癲癇患者及45例健康對照者進行對比研究，發現丙戊酸治療組空腹胰島素水平、HOMA-IR較健康對照組明顯增高（P＜0.05）。成人的前瞻性研究較兒童少，在一項短期服用丙戊酸的成人研究中發現，服藥1個月后即發現BMI、血清胰島素及IR指數較治療前均明顯增高［11］。本研究發現治療3個月時HOMAIR已明顯增高，但之后維持在該水平，說明胰島素抵抗并未隨著治療時間的延長而加重，這一點與體質量的持續變化趨勢不同。

對于肥胖與胰島素代謝改變的相互關系存有爭議，Pylv?nen等［12］曾認為肥胖是導致胰島素抵抗的原因，但之后的研究［3］在空腹血清胰島素、空腹血清胰島素原和C-肽水平的研究中發現，丙戊酸治療后無論是否伴發體質量增加，其胰島素水平均高于對照組，說明首先出現高胰島素血癥，而后才發生肥胖。在兒童研究中，有實驗發現丙戊酸改變了體內胰島素水平及對胰島素的敏感性，從而導致體質量增加［13］，還有研究證實丙戊酸治療誘發癲癇患兒血糖、血脂代謝紊亂從而引起體質量增加［14］。本研究發現在丙戊酸治療的不同階段，患者BMI均較治療前增高，而血清胰島素水平卻無明顯變化，因此認為丙戊酸首先導致體質量增加，繼而引起胰島素代謝改變；而HOMA-IR自6個月后未隨BMI增高而增高，可能說明二者的改變機制僅有部分相關。

綜上所述，丙戊酸治療3個月時體質量及HOMA-IR明顯增高，尤其在非肥胖患者；體質量增高趨勢一直持續至治療12個月，但HOMA-IR維持在3個月時水平不再繼續增高。因此在應用丙戊酸治療初期，醫生即應進行防治代謝綜合征教育，尤其對治療前非肥胖患者要給予更多關注；雖然肥胖患者服用丙戊酸后體質量可能不會明顯增加，但仍需及時進行生活習慣甚至相關藥物干預，保證抗癲癇治療的安全性和依從性。

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（編輯 武玉欣）

R741.05

A

0258-4646（2015）09-0847-03

大連市科技計劃項目（2012E15SF139）

王素（1989-），女，醫師，碩士研究生.

宋凡，E-mail：songfandalian@163.com

2015-01-04

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