舒利迭治療兒童哮喘的療效及對血清中IL-12、IL-18和IL-33的影響

楊振朋，寇永妹，楊雪冰，戴玉良，趙永生，吳丙美

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001)

舒利迭治療兒童哮喘的療效及對血清中IL-12、IL-18和IL-33的影響

楊振朋，寇永妹，楊雪冰，戴玉良，趙永生，吳丙美

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001)

目的 探討舒利迭治療兒童哮喘的臨床療效及對血清中白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)和白細(xì)胞介素-33(IL-33)的影響。方法 選取我院收治的支氣管哮喘患兒206例，隨機(jī)分為2組，對照組103例應(yīng)用輔舒酮進(jìn)行治療，觀察組103例應(yīng)用舒利迭進(jìn)行治療。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗檢測治療前、治療后血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達(dá)。結(jié)果 治療1個月后，觀察組總有效率明顯高于對照組，2組治療后血清IL-12、IL-18和IL-33的表達(dá)均下降，但是觀察組的下降值明顯高于對照組。結(jié)論 舒利迭治療兒童哮喘的療效明顯，且能有效下調(diào)血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達(dá)，臨床中可推廣應(yīng)用。

兒童；哮喘；舒利迭；IL-12；IL-18；IL-33

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種由多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎性疾病，以慢性嗜酸性炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑性為特點(diǎn)。哮喘是當(dāng)今世界上較常見的呼吸道慢性疾病，已成為目前兒童慢性呼吸系統(tǒng)疾病中患病率最高的疾病之一，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[1]。有研究顯示哮喘患兒在發(fā)病過程中血清中白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)和白細(xì)胞介素-23(IL-33)的表達(dá)上升，且對病變進(jìn)展有重要的促進(jìn)作用[2-4]。舒利迭是沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)方制劑，近來顯示其控制哮喘的效果較好[5]。本研究對我院收治的哮喘患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用舒利迭進(jìn)行治療，并進(jìn)行對照觀察，比較2組治療的效果及對血清中IL-12、IL-18和IL-33的影響，以期為臨床工作提供理論支持。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院2009年1月—2012年12月診治的支氣管哮喘的患兒206例作為研究對象，納入對象均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組2003年修訂的兒童支氣管診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。年齡5～14(8.8±3.3)歲，病程1～12(4.2±2.7)年。依隨機(jī)的原則分為2組：對照組103例，年齡5～13(8.7±3.5)歲，病程1～11(4.3±2.4)年。觀察組103例，年齡5～14(8.9±3.5)歲，病程1～12(4.0±2.7)年。2組一般臨床特征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 對照組在常規(guī)治療及護(hù)理基礎(chǔ)上加用輔舒酮(葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每吸含丙酸氟替卡松125μg)，每天2次，每次1吸，療程1個月。觀察組在常規(guī)治療及護(hù)理基礎(chǔ)上加用舒利迭準(zhǔn)納器50μg/100μg(葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每吸含沙美特羅50μg，丙酸氟替卡松100μg)，每天2次，每次1吸，療程1個月。治療期間2組在有急性哮喘癥狀時按需使用萬托林氣霧劑。

1.3 檢測IL-12、IL-18和IL-33 2組均于治療前及治療1個月后抽取空腹靜脈血10mL，離心后取血清，并置于冰箱中保存。IL-12、IL-18和IL-33均于抽取靜脈血后的2周內(nèi)集中檢測，IL-12、IL-18和IL-33的檢測應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗，均由同一主管檢驗師操作，嚴(yán)格質(zhì)控，減少人為誤差。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：兒童支氣管哮喘的臨床癥狀完全緩解，偶有輕度發(fā)作也不需要用藥即可緩解，PEF恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀明顯緩解，日間或夜間癥狀評分減少2分，PEF達(dá)預(yù)計值的80%；無效：臨床癥狀無緩解或加重，日間或夜間癥狀評分減少<2分，PEF在預(yù)計值80%以下。以顯效和有效定為有效，計算總有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)分析軟件，計量資料用t檢驗 ，計數(shù)資料采用2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療1個月后療效比較 治療1個月后，觀察組的總有效率明顯高于對照組，見表1。

2.2 2組治療前后血清IL-12、IL-18和IL-33表達(dá)比較2組治療前血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達(dá)差別無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后2組血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達(dá)均下降，觀察組IL-12、IL-18和IL-33的下降值明顯高于對照組。見表2。

表1 2組治療1個月后療效比較 例

注：①與對照組比較，2=9.7579,P<0.0018。

表2 2組治療前、治療1個月后血清中IL-12、IL-18和IL-33表達(dá)變化的比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

3 討 論

哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎性疾病，免疫相關(guān)因子和炎性因子均參與病變的進(jìn)展。舒利迭是沙美特羅與丙酸氟替卡松的混合制劑。藥物直接作用于靶器官，較小劑量即能取得有效的治療作用，已成功應(yīng)用于兒童支氣管哮喘的防治[7]。IL-12是一種重要的異源性二聚體分子，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞、細(xì)菌產(chǎn)物、細(xì)胞內(nèi)寄生物形成的反應(yīng)性病變而產(chǎn)生的，可以作為早期非特異性先天性免疫與后期抗原特異性的適應(yīng)性免疫之間的橋梁，在促進(jìn)感染、腫瘤形成及自身免疫性疾病進(jìn)展中起一定作用。也有研究顯示，IL-12對NK細(xì)胞增殖有一定的促進(jìn)作用，同時活化CD4、CD8陽性的細(xì)胞，使Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化[8-9]。IL-18是中性粒細(xì)胞的趨化和活化因子，對機(jī)體的免疫功能調(diào)節(jié)顯著，不僅可以趨化和激活中性粒細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)形態(tài)改變，釋放超氧化物和溶酶體酶，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生和進(jìn)展[10-11]。IL-33是與哮喘密切相關(guān)的蛋白，能調(diào)節(jié)TH2的分化。也有研究認(rèn)為IL-33與炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈相關(guān)，尤其是哮喘患者，此時IL-33可以引起可溶性ST2表達(dá)水平升高，加速病變的進(jìn)展[12]。有學(xué)者證實(shí)IL-33與受體結(jié)合后，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高IL-5、IL-12、IL-18及PGD2的表達(dá)，并通過多種通路，促進(jìn)肥大細(xì)胞的活化[13]。

本實(shí)驗應(yīng)用舒利迭治療兒童哮喘，結(jié)果顯示效果明顯。舒利迭的特點(diǎn)是將吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑有效組合，不僅可以針對氣道炎癥進(jìn)行治療，還可以針對支氣管痙攣這一主要病變進(jìn)行有效根治。沙美特羅的作用：①高度的脂溶性特征，可以有效地穿過脂質(zhì)層進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與受體結(jié)合，并選擇性地與β2受體結(jié)合，減弱其對支氣管的收縮作用，同時刺激細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶從而松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管使其作用維持12h以上；②有效地抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的脫顆粒作用，發(fā)揮明顯的抗炎效果；③加速糖皮質(zhì)激素受體向細(xì)胞核移動，增加其敏感基因的轉(zhuǎn)錄，從而大大提高丙酸氟替卡松的抗炎作用。丙酸氟替卡松的作用：①有效地脂溶性特征，對糖皮質(zhì)激素受體有很高的親和力，吸入給藥后在肺部停留時間較長，抑制炎癥反應(yīng)效果明顯；②通過減少β2受體的脫敏來維持β2受體的敏感性，增強(qiáng)沙美特羅對平滑肌的解痙作用。因此二者在分子、受體以及細(xì)胞水平上都具有協(xié)同作用，且療效上互補(bǔ)，使臨床療效更明顯。舒利迭治療過程中還具有特殊的裝置——準(zhǔn)納器，其密封性好，劑量準(zhǔn)確，可等比均勻吸入，用藥依從性好，患兒易于接受和掌握[14-15]，因此對提高療效有重要幫助。實(shí)驗結(jié)果還顯示其對血清中IL-12、IL-18和IL-33有重要的降低作用，由于IL-12、IL-18和IL-33均為促炎遞質(zhì)和誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的重要遞質(zhì)，因此二者表達(dá)下調(diào)時對炎癥的級聯(lián)反應(yīng)有重要抑制作用，也提示舒利迭的應(yīng)用可以明顯改變血清中細(xì)胞因子的變化，對呼吸系統(tǒng)炎癥進(jìn)展有很好的調(diào)節(jié)作用[16]。舒利迭具有強(qiáng)大的抗炎作用，不僅可以有效抑制氣道炎性因子的產(chǎn)生，還可以減輕氣道的高敏狀態(tài)，加速黏膜水腫的消退和黏液的分泌，有效地降低氣道的壓力。舒利迭對IL-12、IL-18和IL-33的下調(diào)作用可能與其對肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞的抑制功能有關(guān)，也可能通過與GR結(jié)合的nGRE相互作用有關(guān)[17]，特別是在哮喘中白細(xì)胞介素家族與ST2結(jié)合的程度上，可以明顯減弱炎癥的進(jìn)展和相關(guān)病理形態(tài)學(xué)的改變。

總之，舒利迭治療兒童哮喘的療效明顯，且能有效下調(diào)血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達(dá)，可在臨床推廣應(yīng)用。

[1] 沈勇,朱衛(wèi)元,姚明.孟魯司特聯(lián)合舒利迭治療兒童哮喘72例療效觀察[J].華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011,13(3):366-367

[2] Wong CK,Ho CY,Ko FW,et al.Proinflammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18and IL-12) and Th cytokines (IFN-gamma, IL-4, IL-10and IL-13) in patients with allergic asthma[J].Clin Exp Immunol,2001,125(2):177-183

[3] Mac Sharry J,Shalaby KH,Marchica C,et al.Concomitant exposure to ovalbumin and endotoxin augments airway inflammation but not airway hyperresponsiveness in a murine model of asthma[J].PLoS One,2014,9(6):e98648

[4] 劉淑萍,馬冉,李祥安.支氣管哮喘患兒白細(xì)胞介素33與氣道炎性反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].疑難病雜志,2013,12(6):422-423

[5] 張茹,趙秀品.舒利迭治療兒童哮喘療效觀察與分析[J].中國婦幼保健,2013,28(20):3296-3297

[6] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘防治常規(guī)(試行)[J].中華兒科雜志,2004,42(2):100-106

[7] 多利坤,徐佩茹,鄔菊花.舒利迭治療哮喘療效觀察[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2004,19(12):1088-1089

[8] Shen C,Hupin C,Froidure A,et al.Impaired ICOSL in human myeloid dendritic cells promotes Th2responses in patients with allergic rhinitis and asthma[J].Clin Exp Allergy,2014,44(6):831-841

[9] Zhang YL,Luan B,Wang XF,et al.Peripheral blood MDSCs, IL-10and IL-12in children with asthma and their importance in asthmadevelopment[J].PLoS One,2013,8(5):e63775

[10] Narita M,Tanaka H.Late increase of interleukin-18levels in blood during Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Cytokine,2012,59(1):18-19

[11] Imaoka H,Gauvreau GM,Watson RM,et al.Interleukin-18and interleukin-18receptor-α expression in allergic asthma[J].Eur Respir J,2011,38(4):981-983

[12] 廖雪梅.支氣管哮喘患者血漿IL-33水平變化及臨床意義[J].臨床肺科雜志,2014,19(1):33-34

[13] 任建立,徐青.IL-33、IL-15在兒童哮喘發(fā)病中的作用研究[J].中國婦幼保健,2014,29(6):904-906

[14] 朱毅,陸麗華.舒利迭與輔舒酮治療兒童中度支氣管哮喘的療效比較[J].吉林醫(yī)學(xué),2009,30(9):845-846

[15] 毛春發(fā).舒利迭治療兒童中、重度哮喘50例療效分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2009,33(4):553-554

[16] Padron-Morales J,Sanz C,Davila I,et al.Polymorphisms of the IL12B, IL1B, and TNFA genes and susceptibility to asthma[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2013,23(7):487-494

[17] 羅正平,劉仁水.舒利迭對COPD穩(wěn)定期患者臨床療效及IL-8、TNF-α的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,26(11):1614-1615

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.17.018

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1008-8849(2015)17-1874-03

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