白芍總苷聯用甲氨蝶呤治療幼年特發性關節炎的Meta分析

黃 安，史加鑫，徐 晶，龐宇舟

(廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530001)

論 著

白芍總苷聯用甲氨蝶呤治療幼年特發性關節炎的Meta分析

黃 安，史加鑫，徐 晶，龐宇舟

(廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530001)

目的 系統評價白芍總苷(TGP)聯用甲氨蝶呤(MTX)治療幼年特發性關節炎(JIA)的臨床療效及安全性,為臨床用藥提供證據。方法 計算機檢索 Pubmed、CNKI、VIP數據庫1989年9月—2014年9月有關TGP聯用MTX治療JIA的隨機對照試驗(RCT),按照納入與排除標準篩選出符合要求的RCT,采用RevMan 5.0版軟件進行系統評價。結果 共納入4個RCT,合計237例患者,其中試驗組120例,對照組117例。Meta分析結果顯示：治療12周后，TGP聯用MTX治療與單用MTX治療的總有效率比較差異無統計學意義[OR=3.75，95%CI(0.63,22.36),P=0.15];而治療24周后總有效率比較差異有統計學意義[OR=2.03,95%CI(1.04,9.11),P=0.04]。結論 TGP聯用MTX治療JIA較單用MTX治療能夠提高總有效率,一定程度上減輕主要不良反應,從而起到增效減毒的作用。

白芍總苷；甲氨蝶呤；幼年特發性關節炎；Meta分析；隨機對照試驗

幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)指16歲以下的兒童持續6周以上不明原因的慢性關節炎,其癥狀常持續至成年,是導致兒童關節功能障礙的主要原因[1]。該病的發病率約為1/1 000[2]。甲氨蝶呤(MTX)是最早應用于治療JIA并取得成功的藥物,它已經廣泛應用于JIA的治療當中[3]。白芍總苷(TGP)為中藥白芍的提取物,具有抗炎鎮痛、雙向免疫調節、肝臟保護等作用,臨床用于治療多種自身免疫性疾病[4-5]?；贛TX治療的有效性及白芍總苷治療的安全性,臨床對JIA的治療多采用兩種藥聯合的治療策略,起到提高療效以及增效減毒的作用。目前已有多個關于TGP和MTX聯用治療JIA的臨床研究。筆者通過檢索相關的隨機對照試驗,采用Cochrane系統對納入文獻進行質量評價,以Meta分析系統評價TGP聯用MTX治療JIA的臨床療效及安全性,旨在為臨床用藥提供證據。

1 研究資料

1.1納入標準

1.1.1 研究設計 隨機對照試驗(對盲法及分配隱藏未作要求)。

1.1.2 研究對象 符合2001年國際風濕病學聯盟(International League of Associations for Rheumatology,ILAR)關于JIA的診斷標準[6]。

1.1.3 干預措施 試驗組口服TGP膠囊與MTX；對照組口服MTX。評價時間為第12周和第24周。

1.1.4 結局指標 療效評價指標：總有效率； 安全性評價指標：任意不良反應的發生率?？傆行什捎茂熜骄笖?EAI) 進行評價[7]。任意不良反應包括肝功異常、腹瀉、嘔吐等。

1.2 排除標準 ①未采用隨機對照試驗者；②納入試驗對象的診斷標準不采用上述診斷標準者；③綜述、個案報道、經驗總結、理論探討、動物試驗研究及數據有重復者；④結局評價指標非總有效率者。

1.3 文獻檢索 計算機檢索Pubmed、CNKI、VIP數據庫。篩選相關中、英文文獻及其參考文獻。檢索時限為1989年9月—2014年9月。由于2001年以前不同國家與地區對于JIA的診斷與命名有一定的差異 ,為了保證檢索結果趨于完全,本文將檢索詞設計如下。英文檢索式：①total glucosides of paeony；②methotrexate；③juvenile idiopathic arthritis OR juvenile rheumatoid arthritis OR juvenile chronic arthritis；④randomized controlled trials OR random OR control OR trials；⑤上述全部。中文檢索式：①白芍總苷或帕夫林；②甲氨蝶呤；③幼年特發性關節炎或幼年類風濕關節炎或幼年慢性關節炎；④隨機對照試驗或隨機或對照或試驗；⑤上述全部。

1.4 文獻質量評價 本研究采用Cochrane 5.0.0版系統評價員手冊關于RCT的質量標準進行評價,并參考吳泰相等[8]關于隱蔽分組和盲法的相關判定標準：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出,如有失訪或退出時,是否采用意向治療分析(ITT)。以上4條判定標準均滿足者,則提示該研究發生偏倚的可能性較低,評為A級；如其中任何1條或多條質量評價標準僅部分滿足(或不清楚),則提示該研究存在中等偏倚的可能性,評為B級；如其中任何1條或多條完全不滿足(未使用或不正確),則提示該研究存在高度偏倚的可能性,評為C級。

1.5 統計學方法 統計分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0版軟件。運用2檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗,如各研究間無統計學異質性(P≥0.1,I2<50%),采用固定效應模型分析；反之,如存在異質性(P<0.1,I2>50%)則先分析異質性來源,若無明顯臨床異質性且無法找到確定的統計學異質性來源時,可采用隨機效應模型分析；如果存在明顯的方法學異質性、臨床異質性或提供的數據不全,不能進行Meta分析時,則進行描述性分析。

1.6 數據提取 制定統一的數據提取表,提取內容包括第一作者、發表時間、基線情況、干預措施及結局指標。由2名評價員獨立完成資料錄入及質量評價并交叉核對,如出現分歧則二者討論決定,討論后仍無法統一意見,則交由第3評價員裁決。

2 結 果

2.1納入研究特征 初檢出136篇文獻,通過閱讀文題、摘要以及全文后排除重復文獻、動物實驗等不符合納入標準的文獻,最終納入4篇RCT文獻[7，9-11],納入的4篇RCT文獻研究對象的性別、病程都基本接近,觀察時間、過程基本相似,滿足統計分析要求,4篇RCT文獻共納入237例患者,其中試驗組120例,對照組117例。文獻篩選流程和結果見圖1。納入研究基本情況、結局指標及不良反應情況結果見表1及表2。

圖1 文獻檢索過程

2.2 納入文獻的質量評價 所納入的4篇文章中,基線基本相似,均提到隨機分組,1篇提及失訪報道,所有文章均未提及盲法和隱藏分組,均未做ITT分析。納入研究的方法學質量評價見表3。

2.3 納入研究的發表偏倚情況 納入文獻少于5篇,繪制漏斗圖評價發表偏倚意義不大,故只進行描述性評價。所納入的4篇文獻均為國內文獻,無一篇外文文獻,且所納入RCT試驗結果均為陽性,提示納入研究存在發表偏倚可能性大。

2.4 療效評價

2.4.1 評價指標

2.4.1.1 治療12周后總有效率 本研究共有3篇文獻[7，10-11]進行了治療12周后的總有效率的比較；合并研究后出現明顯的異質性(Chi2=7.60，df=2，P=0.02，I2=74%),提示可能是納入研究樣本量過小或者檢驗水準問題,因此應采用隨機效應模式,結果顯示：OR=3.75，95%CI(0.63,22.36),總效應測定結果P=0.15。提示第12周后TGP聯合MTX治療的試驗組與單用MTX治療的對照組有效率比較差異無統計學意義,2種療法對JIA的治療效果相當。治療12周后總有效率比較見圖2。

表1 納入文獻基本情況

表2 納入文獻結局指標及不良反應的基本情況

表3 納入文獻方法學質量評價

圖2 治療12周后總有效率Meta分析

2.4.1.2 治療24周后總有效率 本研究共有3篇文獻[7，9-10]進行了24周的總有效率比較；合并研究后無異質性(Chi2=1.52，df=3，P=0.68，I2=0%),因此應采用固定效應模式,結果顯示OR=2.03,95%CI(1.04,9.11),總效應測定結果P=0.04。提示24周時TGP聯合MTX治療的試驗組與單用MTX治療的對照組有效率比較差異有統計學意義,TGP聯合MTX治療優于單用MTX。治療24周后總有效率比較見圖3。

2.5 安全性評價 所納入研究中有4篇文獻報道治療24周后任意不良反應,其中曹蘭芳等[7]報道試驗組4例出現輕度腹瀉,對照組3例出現肝功能異常。孫勇[10]報道試驗組出現3例腹脹、腹瀉，1例頭痛；對照組出現惡心、納差2例,皮疹1例,白細胞減少1例。王曉靜[11]報道試驗組出現腹瀉4例,惡心2例,頭痛1例；對照組出現惡心、嘔吐4例,心悸2例,皮疹2例,頭暈2例,白細胞減少1例,1例因不良反應停藥；方平等[9]未提供不良反應的具體數據。不良反應發生率結果顯示：OR=0.63，95%CI(0.30,1.33),P=0.22。提示治療24周的任意不良發生率差異無統計學意義，與各文獻的單獨報道不一致,其主要原因可能是樣本量太小,不能真實反應試驗結果。治療24周后任意不良反應的比較見圖4。

圖3 治療24周后總有效率

圖4 治療24周后任意不良反應Meta分析

2.6 敏感性分析 由于本研究納入研究樣本量較小,文獻質量較低,敏感性分析意義不大,故未進行敏感性分析。

3 討 論

本研究通過對相同或相似的RCT試驗進行Meta分析,綜合分析多項獨立研究結果,旨在尋找TGP聯合MTX較單用MTX治療JIA的總療效及安全性上具有優勢的依據,為臨床應用提供可靠及客觀的依據。

本研究結果顯示,在治療12周后,試驗組與對照組總有效率差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周后,試驗組總有效率高于對照組(P<0.05)。本研究所納入文獻中報道均提示治療組總有效率均高于對照組，提示TGP聯合MTX比單用MTX效果更好。而孫勇[10]報道治療12周后試驗組有效率高于試驗組有效率(P<0.01)。曹蘭芳等[7]報道治療24周后試驗組與對照組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。其主要原因可能是所納入研究的樣本量過小或是檢驗水準問題。

3篇文獻[7，10-11]報道任意不良反應,其中試驗組不良反應主要表現為腹瀉、嘔吐、惡心等胃腸道反應,對照組主要表現為肝功能異常、皮疹、嘔吐等。本研究結果顯示治療24周后試驗組與對照組任意不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。而在所納入的文獻中均報道對照組出現不良反應情況較試驗組嚴重,其中試驗組中出現肝功能異常的不良反應為0例,對照組出現肝功能異常的不良反應為3例。提示TGP聯合MTX能夠降低MTX的主要不良反應。

本次Meta分析局限性：①本研究納入文獻均為國內研究,存在明顯的發表偏倚；②納入研究的樣本量較小,均未采用盲法,僅有1篇提及失訪報道,均未做ITT分析,因此所納文獻綜合質量不高。

綜上所述,在JIA治療中,運用TGP聯合MTX治療較單用MTX治療能夠提高總有效率,一定程度上減輕主要不良反應的發生,從而起到增效減毒的作用。經Meta分析雖有部分統計學差異,但受上所限該結果尚需進一步開展嚴格設計的隨機雙盲對照試驗,特別是大樣本多中心的隨機雙盲對照試驗來加以驗證。

[1] Edward D,Harris J.Kelley'S text book of rheumatology[M].7thed.Amazon COtIl：Elsevier saunders,2005：1402

[2] 屠志強,蔡宇波,曹蘭芳.2011年美國風濕病學會關于幼年特發性關節炎的治療建議[J].實用兒科臨床雜志,2011，26(21):1689-1692

[3] 王淑蘭,安東,楊志亮,等.幼年特發性關節炎診斷分析及治療新進展[J].中國實用兒科雜志,2005，20(10):579-584

[4] 張瑩,方勇飛,王勇.白芍總甙治療類風濕關節炎藥理作用研究進展[J].現代中西醫結合雜志,2008，17(27):4364-4365

[5] 張源潮,孫紅勝,潘正論,等.白芍總苷在風濕免疫病中的研究進展[J].世界臨床藥物,2010，31(8):449-453

[6] 何曉琥.幼年特發性關節炎——國際風濕病學會聯盟新分類標準討論稿[J].中華兒科雜志,2002，40(4):65-66

[7] 曹蘭芳,趙瑜,毛海英,等.白芍總苷膠囊治療兒童特發性關節炎的臨床有效性和安全性觀察[J].中華風濕病學雜志,2006，10(2):100-103

[8] 吳泰相,劉關鍵.隱蔽分組(分配隱藏)和盲法的概念、實施與報告[J].中國循證醫學雜志,2007，7(3):222-225

[9] 方平,李麗華.白芍總苷聯合甲氨蝶呤治療45例全身型幼年特發性關節炎的療效觀察[J].醫學信息,2012,25(6):168-169

[10] 孫勇.甲氨蝶呤單用及與白芍總苷聯用治療幼年類風濕性關節炎的臨床療效比較[J].泰山醫學院學報,2011(10):744-746

[11] 王曉靜.甲氨蝶呤與白芍總苷聯合治療幼年類風濕性關節炎的臨床觀察[J].中國醫院用藥評價與分析,2012，12(8):722-724

Meta-Analysis of total glucosides paeony combined with methorexate in the treatment for juvenile idiopathic arthritis

HUANG An,SHI Jiaxin,XU Jing,PANG Yuzhou

(Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530001,Guangxi,China)

Objective It is to get medication proves though the systemic assessment on the clinical efficacy and safety of the total glucosides paeony (TGP) combined with methorexate (MTX) in the treatment for juvenile idiopathic arthritis (JIA).Methods The PubMed,CNKI and VIP database (Sep,1989-Sep,2014) were retrieved for the randomized controlled trials(RCT) of treating JIA by TGP combined with MTX,and then screen out the satisfactory RCT though inclusion and exclusion criteria,which was systematically assessed by RevMan 5.0 software.Results 4 RCT with 237 patients of which 120 in experimental group while 117 in control group were totally screened.The results of Meta analysis showed that: 12 weeks later,the efficiency variance between the treatment of TGP combined with MTX and MTX only had no statistical significance[OR=3.75,95%CI (0.63,22.36),P=0.15],while it had statistical significance after 24 weeks[OR=2.03,95%CI (1.04,9.11),P=0.04].Conclusion The treatment of TGP combined with MTX could improve the total efficiency compared with the treatment of MTX only,it could also relieve the adverse reaction partly and strengthen the its effect of reducing toxicity.

total glucosides paeony; methorexate; juvenile idiopathic arthritis; Meta-analysis; randomized controlled trial

黃安，男，碩士研究生在讀，主要從事壯醫內科疾病的治療與研究。

龐宇舟，E-mail:pangyz@sina.com

廣西自然科學基金資助項目(2013GXNSFAA019141)；廣西科學研究與技術開發計劃課題(桂科攻14124003-10-1)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.16.001

R684.3

A

1008-8849(2015)16-1711-04

2015-01-30