不同濃度醫(yī)用臭氧治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的療效及對TNF-α和IL-6的影響

吳 昊，周文來

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院，湖北 恩施 445000)

不同濃度醫(yī)用臭氧治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的療效及對TNF-α和IL-6的影響

吳 昊，周文來

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院，湖北 恩施 445000)

目的 觀察比較應(yīng)用不同濃度臭氧治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對TNF-α和IL-6的影響。方法 將120例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者按照隨機(jī)平行分組法分為4組：A、B、C組分別給予20，40，60μg/mL臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉治療，D組單純給予玻璃酸鈉治療，均連續(xù)治療6周，比較治療前后4組VAS評分、膝關(guān)節(jié)功能評分及TNF-α和IL-6水平。結(jié)果 治療1，3，6個月后4組VAS評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；且A、B、C組VAS評分均明顯低于同期D組(P均<0.05)；B、C組較A組同期VAS評分降低明顯(P均<0.05)；治療1，3，6個月后4組Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分、TNF-α和IL-6含量水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且A，B，C組較同期D組改善明顯(P均<0.05)。結(jié)論 臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎可明顯減輕疼痛程度,改善膝關(guān)節(jié)功能，以30～50μg/mL濃度臭氧治療為宜，其作用機(jī)制可能與降低關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥遞質(zhì)水平有關(guān)。

臭氧；膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；TNF-α；IL-6

骨關(guān)節(jié)炎的病因至今不明，因此對該病尚缺乏有效治療藥物。鎮(zhèn)痛藥、非甾體類抗炎藥及關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物是目前臨床治療骨關(guān)節(jié)炎應(yīng)用最廣泛的藥物，這些藥物的應(yīng)用通常是為了緩解疼痛，但對關(guān)節(jié)功能的改善作用不理想[1]。醫(yī)用臭氧介入治療是近年來逐漸興起的一種新型的疼痛治療技術(shù)，可明顯減輕急性軟組織損傷引起的疼痛，對慢性軟組織損傷也有很好的療效[2]。盡管當(dāng)前使用臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床報(bào)道較多，但對臭氧治療濃度、劑量等問題尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在探討使用不同濃度臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對TNF-α和IL-6的影響，為臨床治療提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會于2007年制定的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②符合Kellgrene-Lawrence分級[4]中Ⅰ～Ⅲ級診斷；③經(jīng)膝關(guān)節(jié)各測量位X射線片檢查證實(shí)；④病情穩(wěn)定，適合隨訪，中途無脫訪；⑤知情同意并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病變關(guān)節(jié)間隙明顯變窄、關(guān)節(jié)間形成骨橋連接者；②病變關(guān)節(jié)間隙在CT上出現(xiàn)真空狀，骨關(guān)節(jié)發(fā)生鈣化者；③伴有癔癥或精神障礙，對病情難以準(zhǔn)確表達(dá)者；④合并嚴(yán)重心肝腎肺等重要臟器疾病或體質(zhì)嚴(yán)重低下者；⑤甲亢、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥、出血傾向者；⑥妊娠或哺乳期患者；⑦不接受或不能堅(jiān)持本研究治療方案者。

1.3 一般資料 選取我院2010年2月—2013年10月收治的120例(共156膝)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，均符合以上標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)平行分組法分為4組，4組年齡、性別、病程、體質(zhì)量及病情分級等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.4 治療方法 患者均采用平臥位，在局麻下用5號針，以髕骨下緣的水平線與髕骨外緣的垂直線交點(diǎn)為穿刺點(diǎn)，經(jīng)穿刺點(diǎn)向內(nèi)下方進(jìn)針入關(guān)節(jié)腔，也可經(jīng)髕韌帶的任何一側(cè)、緊貼髕骨下方向后進(jìn)針。使用臭氧發(fā)生器制備臭氧濃度分別為A組20μg/mL、B組40μg/mL、C組60μg/mL，注射臭氧10mL，每周注射1次，于單側(cè)或雙側(cè)患膝注射，每次治療結(jié)束后均立即給予玻璃酸鈉患膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，2mL/次。D組不給予臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，單純給予玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射，4mL/次，每周注射1次。4組均連續(xù)治療6周為1個療程。

表1 4組一般資料比較

1.5 觀察指標(biāo) ①治療前及治療后1，3，6個月時(shí)采用視覺模擬評分(VAS)評價(jià)患者膝關(guān)節(jié)疼痛程度，按照疼痛程度由高到低依次記為10～0分，無疼痛為0分，最劇烈疼痛為10分，請患者根據(jù)自身疼痛感受自行評價(jià)；②治療前、治療后1，3，6個月時(shí)采用Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分[5]評定患者膝關(guān)節(jié)功能情況，評分內(nèi)容包括跛行(5分)、支持(5分)、交鎖(15分)、不穩(wěn)定(25分)、疼痛(25分)、腫脹(10分)、上樓(10分)、下蹲(5分)，共計(jì)100分，分值越高顯示膝關(guān)節(jié)功能越佳，反之則越差；③治療前后取患者患側(cè)關(guān)節(jié)腔滑液2mL離心處理后采用ELISA法檢測關(guān)節(jié)液中TNF-α和IL-6含量。

2 結(jié) 果

2.1治療前后VAS評分比較 4組治療前VAS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療1，3，6個月后VAS評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；A、B、C組較D組同期VAS評分降低明顯(P均<0.05)；B、C組較A組同期VAS評分降低明顯(P均<0.05)；B、C組間VAS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 治療前后Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分比較 4組治療前Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療1，3，6個月后均較治療前明顯提高(P均<0.05)；A、B、C組較D組同期Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分提高明顯(P均<0.05)；A、B、C組Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.3 治療前后關(guān)節(jié)液中TNF-α和IL-6含量比較 4組治療前TNF-α和IL-6含量水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后上述指標(biāo)均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且A、B、C組較同期D組降低明顯(P均<0.05)。見表4。

表2 4組治療前后VAS評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與D組比較，P<0.05；③與A組比較，P<0.05。

表3 4組治療前后Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與D組比較，P<0.05。

表4 4組治療前后關(guān)節(jié)液中TNF-α和IL-6含量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與D組比較，P<0.05。

3 討 論

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是一種老年退行性疾病，臨床十分常見。形態(tài)上的改變主要為局限性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨破壞及關(guān)節(jié)邊緣的骨贅形成。傳統(tǒng)治療方法主要使用貼敷藥膏、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物以及理療等，療效均不十分理想。近年來興起的臭氧膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射能有效緩解關(guān)節(jié)疼痛，是目前治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的新方法。盡管目前對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病是由多種因素共同作用造成關(guān)節(jié)軟骨破壞，由于機(jī)械性損傷或炎癥等因素造成軟骨損傷，而使軟骨成分的“隱蔽抗原”暴露，引起自身免疫反應(yīng)，而造成繼發(fā)性損傷[6]。關(guān)節(jié)軟骨的蛋白多糖合成受到抑制，膠原纖維遭到破壞，增加了關(guān)節(jié)腔內(nèi)滲透壓而使軟骨細(xì)胞承受壓力增高，分解酶增加，潤滑作用下降而使關(guān)節(jié)軟骨表面破壞。由于膠原酶和蛋白多糖的作用，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨間質(zhì)分解增加，出現(xiàn)軟骨的軟化甚至破壞，活化的軟骨細(xì)胞可釋放炎性遞質(zhì)如TNF-α和IL-6等，這些遞質(zhì)可增加疼痛，同時(shí)出現(xiàn)滑膜炎癥狀[7]。已知多種細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6等參與了骨性關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)展過程，而這些炎癥因子的過度表達(dá)可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)的破壞和降解，并對軟骨自身修復(fù)起到抑制作用。有研究證實(shí)，膝關(guān)節(jié)腔液中TNF-α和IL-6的濃度與關(guān)節(jié)物理性病變呈正相關(guān)性[8]，提示二者為骨性關(guān)節(jié)炎病理過程中的主要炎性細(xì)胞因子，對關(guān)節(jié)軟骨破壞起到重要的中介作用。因此本研究選取了患膝關(guān)節(jié)腔液中TNF-α和IL-6水平作為評價(jià)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎療效的微量指標(biāo)，其目的在于探討臭氧與玻璃酸鈉療法對這2種炎性因子的影響，同時(shí)也間接證實(shí)不同濃度臭氧對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制。結(jié)果證實(shí)，臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射較單純后者治療對關(guān)節(jié)腔液中TNF-α和IL-6水平的影響更為顯著，提示臭氧療法可顯著降低關(guān)節(jié)腔內(nèi)TNF-α和IL-6含量，而這也可能是臭氧治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的重要機(jī)制之一[9]。

臭氧作為一種強(qiáng)氧化劑，可溶解關(guān)節(jié)腔內(nèi)的蛋白多糖，使關(guān)節(jié)增生性病變萎縮、變性、壞死，從而緩解關(guān)節(jié)腔受壓癥狀；還可抑制局部免疫反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)腔內(nèi)無菌性炎癥，消除神經(jīng)根水腫，從而達(dá)到緩解膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的目的[10]。本研究結(jié)果證實(shí)，臭氧聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可提高對患膝疼痛的緩解效果，二者具有協(xié)同作用性，可顯著提高玻璃酸鈉鎮(zhèn)痛效果。臭氧可刺激關(guān)節(jié)腔液內(nèi)氧化酶的過度表達(dá)，中和過量產(chǎn)生的氧化物，拮抗炎癥中的免疫因子釋放，達(dá)到擴(kuò)張血管、維持血液灌注量，促進(jìn)組織的自主修復(fù)。有研究證實(shí)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射一定濃度臭氧后可直接作用于神經(jīng)末梢并抑制中間神經(jīng)元的釋放和腦啡肽等物質(zhì)，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的[11]。

有學(xué)者將臭氧治療濃度分為了高(50μg/mL以上)、中(30～50μg/mL)、低(30μg/mL以下)3個濃度等級，研究發(fā)現(xiàn)，隨著治療臭氧濃度的逐漸升高，血漿總抗氧化劑水平也逐步下降，顯示臭氧的治療效果與其濃度關(guān)系密切，同時(shí)臭氧作為強(qiáng)氧化劑，其濃度過高則會消耗機(jī)體大量的抗氧化酶，可能會對機(jī)體產(chǎn)生損害[12]。此外，相關(guān)研究表明，高濃度臭氧主要發(fā)揮抗菌和消毒作用，而中低濃度臭氧則和它的多種生物學(xué)效應(yīng)有更多關(guān)系[13]。Bocci[14]認(rèn)為每克血液中臭氧濃度在20～80μg/mL是無害的，他建議在臨床治療時(shí)可遵循“低劑量開始，每次增加5μg/mL”直至“最大劑量”的原則。本研究結(jié)果則證實(shí)，40，60μg/mL濃度較20μg/mL濃度的臭氧可更為有效地緩解關(guān)節(jié)疼痛，但40，60μg/mL濃度臭氧對緩解膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與一定范圍內(nèi)臭氧抗氧化性與濃度升高呈正相關(guān)性有關(guān)。40，60μg/mL濃度組VAS評分、對膝關(guān)節(jié)功能的影響及關(guān)節(jié)腔內(nèi)液中TNF-α和IL-6含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示臭氧量效關(guān)系范圍可能在20～40μg/mL濃度之間表現(xiàn)更為顯著，而超過40μg/mL濃度后量效關(guān)系逐漸減弱，在臨床應(yīng)用方面基本可以忽略了。因此，筆者認(rèn)為，為了臨床治療安全起見，可將中等濃度(30～50μg/mL)作為治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的首選濃度。

綜上所述，臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎具有療效確切、操作簡便、損傷少、痛苦小、安全性高等優(yōu)勢，臨床可與玻璃酸鈉聯(lián)合應(yīng)用，以提高緩解疼痛效果，同時(shí)對改善患者膝關(guān)節(jié)功能有良好作用。

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周文來，E-mail:651354650@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.16.027

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1008-8849(2015)16-1782-03

2014-08-10