長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案用于乳腺癌術(shù)后輔助化療的安全性觀察

謝勤麗,厲紅元

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,重慶 400016)

長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案用于乳腺癌術(shù)后輔助化療的安全性觀察

謝勤麗,厲紅元

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,重慶 400016)

目的探討長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案作為乳腺癌術(shù)后一線輔助化療的用藥安全性。方法選取初治乳腺癌術(shù)后患者190例隨機(jī)分成2組，NP組101例給予長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療；TEC組89例給予多西他賽、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，比較2組患者治療過(guò)程中切口愈合情況、化療全身毒副反應(yīng)。結(jié)果2組患者均未出現(xiàn)切口感染，均無(wú)切口延遲愈合，2組切口愈合時(shí)間比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；NP組心臟毒性發(fā)生率為7.9%，TEC組為23.6%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NP組白細(xì)胞下降率為72.3%，TEC組為44.9%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NP組發(fā)熱的發(fā)生率為5.0%，TEC組為3.3%，2組比較間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；NP組血小板下降率為23.8%，TEC組為9.0%，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NP組脫發(fā)發(fā)生率為8.9%，TEC組為76.4%，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NP組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為72.4%，TEC組為60.7%，2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論瑞濱聯(lián)合順鉑方案用于乳腺癌術(shù)后輔助化療，心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于TEC組。

乳腺癌；長(zhǎng)春瑞濱；順鉑；輔助化療

乳腺癌為全球范圍內(nèi)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)患者人數(shù)己超138萬(wàn)，中國(guó)乳腺癌的發(fā)病逐年增高，并且其發(fā)病年齡趨于年輕化，40歲以下婦女發(fā)病率在增加[1]。隨著人類社會(huì)的進(jìn)步，乳腺癌在早期即為全身性疾病的觀點(diǎn)，改變了乳腺癌以往單純手術(shù)的治療方式，其治療向著以手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療及生物靶向治療等相結(jié)合的綜合性治療方式發(fā)展[2]。乳腺癌在化療方面的反應(yīng)性突出，化療是其治療的重要途徑之一。提高乳腺癌輔助化療效果的關(guān)鍵在于提高腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)，但同時(shí)也要兼顧患者的毒副反應(yīng)耐受情況。本次研究分別給予長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑和多西他賽、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺的方案治療乳腺癌術(shù)后患者190例，旨在探討2種治療方案的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2006年1月—2008年10月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的初治單側(cè)乳腺癌患者190例，均為女性。入組患者均通過(guò)手術(shù)獲得組織病理學(xué)確診乳腺癌，術(shù)前未進(jìn)行過(guò)任何治療，依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)與美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)合作制定的乳腺癌TNM分期第7版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期，完成輔助化療。患者均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及心、肝腎等臟器障礙。將患者隨機(jī)分為2組，其中NP組101例，TEC組89例。2組年齡、乳腺癌分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。見(jiàn)表1。

1.2方法

1.2.1NP組 予長(zhǎng)春瑞濱(蓋諾)總量50mg/m2、順鉑總量50mg/m2，分別于第1，8天靜脈滴入，化療周期21d，應(yīng)用順鉑前后適當(dāng)水化，靜脈滴入長(zhǎng)春瑞濱前后給予潑尼松針5mg靜脈沖入。

1.2.2TEC組 予多西他賽75mg/m2，表柔比星60mg/m2，環(huán)磷酰胺500mg/m2，靜脈滴入。每次化療療程為1～3d，化療周期21d。應(yīng)用多西他賽前1d開(kāi)始口服潑尼松片0.75mg2次/d，應(yīng)用多西他賽當(dāng)天靜脈推入地塞米松注射液10mg。化療前后均給予托烷司瓊止吐治療。化療過(guò)程中每3～7d復(fù)查血常規(guī)，如出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少癥時(shí)，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療。對(duì)癥處理化療期間出現(xiàn)的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。每周期化療前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)及心電圖，對(duì)化療的臨床療效和毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，化療期間填寫化療觀察記錄表，并且在術(shù)后觀察手術(shù)切口有無(wú)感染、切口愈合所用時(shí)間。

1.3安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分0～Ⅳ度5級(jí)評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.12組患者切口感染和愈合所用時(shí)間比較 2組均未出現(xiàn)切口感染，無(wú)切口延遲愈合。切口愈合時(shí)間NP組(10.6±2.28)d，TEC組(10.22±2.3)d。2組切口感染率及切口愈合時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.22組安全性比較 2組乳腺癌患者化療不良反應(yīng)主要為心臟毒性和骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。NP組心臟毒性發(fā)生率為7.9%，TEC組為23.6%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。骨髓抑制主要反映在白細(xì)胞和血小板下降及發(fā)熱等情況上，白細(xì)胞下降率NP組為72.3%，TEC組為44.9%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；發(fā)熱的發(fā)生率NP組為5%，TEC組為3.3%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血小板下降率NP組為23.8%，TEC組為9.0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；脫發(fā)發(fā)生率NP組為8.9%，TEC組76.4%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胃腸道反應(yīng)發(fā)生率NP組為72.4%，TEC組為60.7%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組一般情況比較 例

3 討 論

現(xiàn)階段的一線輔助化療方案如含蒽環(huán)類、紫杉類藥物方案和含靶向治療藥物曲妥珠單抗(赫塞汀)方案的有效性已經(jīng)被大量的臨床Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)，但蒽環(huán)類藥物心臟毒性、骨髓抑制等毒副作用限制了其臨床應(yīng)用[3]。針對(duì)患者不同的基本身體狀況及化療的目的，人們?nèi)栽诓粩嗵剿髌渌膫€(gè)體化的化療方案。長(zhǎng)春瑞濱作為半合成的抗癌藥物屬于長(zhǎng)春花堿類抗腫瘤藥，由于其有較好的抗腫瘤活性被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，在治療晚期乳腺癌過(guò)程中發(fā)揮了積極作用。該藥物的作用機(jī)制主要是在細(xì)胞有絲分裂中期，特異性地阻斷微管蛋白的聚合，并解聚微管，阻礙紡錘體的正常形成，最終阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖[4]。順鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物，對(duì)多種腫瘤都具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，它具有周期非特異性，對(duì)處于有絲分裂期及DNA合成期的癌細(xì)胞均具有較強(qiáng)的殺滅作用。相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)春瑞濱協(xié)同順鉑具有較好的抗腫瘤作用，更與其他抗乳腺癌的化療藥物無(wú)交叉耐藥[5]。近十年來(lái)，已有較多的臨床試驗(yàn)報(bào)道了長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑對(duì)于晚期乳腺癌及對(duì)紫杉類藥物及蒽環(huán)類藥物耐藥乳腺癌的治療效果及安全性，其有效率可達(dá)到40%～60%[6]，常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)[7]。

表2 2組毒副反應(yīng)比較 例(%)

本研究主要的化療毒副反應(yīng)為心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。NP組的脫發(fā)發(fā)生率顯著低于TEC組。引起脫發(fā)的主要藥物為蒽環(huán)類藥物，但絕大多數(shù)患者化療結(jié)束后癥狀即可自行緩解。心臟毒性的發(fā)生率主要以隨訪觀察心電圖并輔以超聲心動(dòng)圖的情況判斷，NP組顯著低于TEC組。TEC組的心臟毒性主要為蒽環(huán)類藥物引起，其具體機(jī)制尚未完全明確，大多認(rèn)為與蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素代謝時(shí)形成大量的自由基誘發(fā)產(chǎn)生心臟毒性。蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性致充血性心力衰竭(CHF)與其累積劑量、既往心臟病史、年齡因素(老年或兒童)、高血壓、糖尿病及聯(lián)合化療用藥等有關(guān)[8]。導(dǎo)致心臟毒性的阿霉素平均劑量為468mg/m2,表阿霉素為935mg/m2，當(dāng)阿霉素的劑量累積達(dá)到550mg/m2,表阿霉素達(dá)到1000mg/m2時(shí),約5%的患者發(fā)生充血性心力衰竭[9]。本研究中TEC組中蒽環(huán)類藥物的劑量控制在心臟毒性閾值以下,雖然未出現(xiàn)比較嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng),但仍各有約1/5的患者出現(xiàn)無(wú)癥狀的左心射血分?jǐn)?shù)下降,心電圖提示存在心律失常如竇性心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、束支傳導(dǎo)阻滯、非特異性的ST-T改變等情況。對(duì)于年齡≥60歲的患者，通過(guò)隨訪心電圖的異常變化發(fā)現(xiàn)心臟毒性NP組明顯低于TEC組，NP組使用的藥物長(zhǎng)春瑞濱與順鉑在心臟安全性方面有明顯優(yōu)勢(shì)。但心臟毒性的觀察因研究條件有限，特異性差，患者心電圖改變沒(méi)有排除因本身年齡老化及基礎(chǔ)疾病的發(fā)展所至改變的情況。

在骨髓抑制方面，NP組的整體白細(xì)胞下降率明顯高于TEC組。本研究中的NP組的Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降率為21.8%，低于文獻(xiàn)[7]報(bào)道。考慮藥物使用劑量及給藥時(shí)間不同有可能影響其白細(xì)胞的下降率。本研究中血小板降低的發(fā)生率NP組明顯高于TEC組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)2組白細(xì)胞及血小板下降經(jīng)對(duì)癥處理均可短期內(nèi)迅速恢復(fù)。NP方案有骨髓抑制作用，但抑制作用呈一過(guò)性，經(jīng)臨床處理，血常規(guī)可迅速恢復(fù)，未見(jiàn)蓄積性毒性，安全性好〔10〕。胃腸道反應(yīng)發(fā)生率NP組與TEC組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，經(jīng)給予對(duì)癥處理均可緩解。

2組均未出現(xiàn)切口感染，均無(wú)切口延遲愈合。2組切口愈合時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

總之，NP方案的脫發(fā)、心臟毒性反應(yīng)低于蒽環(huán)加紫杉類聯(lián)合方案。NP方案有骨髓抑制作用，但抑制作用呈一過(guò)性，經(jīng)臨床處理血常規(guī)可迅速恢復(fù)，未見(jiàn)明顯蓄積性毒性，化療安全性高。

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2014-10-08