特發性肺纖維化發病機制研究的變遷和現狀

劉　建，張心遠(綜述)，王玉光(審校)

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院呼吸科，北京 100010)

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特發性肺纖維化發病機制研究的變遷和現狀

劉建△，張心遠△(綜述)，王玉光※(審校)

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院呼吸科，北京 100010)

摘要：特發性肺纖維化(IPF)是以進行性呼吸困難、肺間質浸潤和肺功能受限為主要特征的一種特殊疾病。IPF是特發性間質性肺炎最常見、最嚴重的類型。IPF發病機制的觀念已經從慢性炎癥演變為組織損傷后的異常修復過程。新的觀點認為IPF是包括炎性反應和組織損傷修復在內的多種原因及途徑共同作用的結果。該文旨在回顧歷史，對IPF發病機制研究的變遷和目前的新進展進行梳理和綜述。

關鍵詞：特發性肺纖維化；慢性炎癥；肺泡上皮細胞；機制

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是特發性間質性肺炎最常見的類型；是一種原因不明的以進行性呼吸困難、運動耐力下降、肺實質的間質性浸潤及肺換氣功能受限(限制性肺通氣障礙)為特征的慢性進展性纖維化性的特殊疾病；組織病理學和(或)影像學多顯示為尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)表現[1]。由于早期診斷困難、有效治療的缺乏，IPF患者的平均生存時間僅為確診后的2.5～3.5年。在過去的幾十年間，IPF發病機制的研究已經取得了重大的進展，慢性炎癥假說已經被上皮損傷后異常修復假說所取代。目前認為，IPF是一種多種原因及途徑共同作用的疾病。

1慢性炎癥假說

慢性炎癥假說早在20世紀70～80年代就對IPF的發病機制做出了解釋。一項研究顯示，IPF患者支氣管肺泡灌洗液中炎性細胞(中性粒細胞和嗜酸粒細胞為主)的增加成為炎癥假說的主要依據[2]。該假說認為，不明原因引起的持續炎癥刺激損傷肺組織、調控纖維增生、細胞外基質(extracellular matrix，ECM)沉積，導致晚期肺纖維化。人們把炎性反應作為肺纖維化發生的關鍵因素，并相信通過有效的抗炎治療可能阻止甚至逆轉纖維化進程。隨著對機制研究的深入，慢性炎癥假說面臨眾多挑戰：①UIP組織病理中未發現明顯的炎性反應，輕微的炎性浸潤使肺泡隔增厚，但很少產生UIP的常見表現(如成纖維細胞灶或廣泛纖維化的特征)，而大量確診為IPF的病理顯示，炎性反應通常是輕微的，且主要發生在膠原蛋白沉積或蜂窩狀改變的區域，很少涉及正常的肺泡間隔[3]。②炎性反應不是纖維化應答進展過程中所必須的。轉基因動物研究顯示，即使缺乏炎性反應存在，纖維化反應仍可能繼續發展[4]。③炎性反應水平與IPF臨床階段和預后不相關，大多數炎性標志物不能評估IPF的疾病階段或者提示預后。此外，多種彌漫性滲透性肺疾病的肺部高分辨率CT顯示，毛玻璃影的嚴重程度多與炎性反應相關[5]，但在IPF中的表現是與炎癥無關的網狀影和牽拉性支氣管擴張，更多的提示纖維化存在。④長期強有力的抗炎治療不能改善疾病預后、降低病死率，越來越多的證據支持IPF/UIP患者對高劑量的糖皮質激素無反應，即使合并使用免疫抑制劑亦無明顯療效[6]。相反，非特異性間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎等肺纖維化疾病在早期進行抗炎治療能取得較好的療效[7]。盡管慢性炎癥假說已經不能解釋IPF的發病機制，但炎性反應的支持者認為IPF對糖皮質激素無效不足以否定炎性反應在IPF發病機制中的作用。炎性細胞大多浸潤細胞壁纖維化和蜂窩病變區域，提示炎癥大多可能出現在IPF的晚期階段，所以對類固醇等免疫抑制劑無反應[8]；此外，上皮細胞損傷在肺纖維化進程中有重要的促進作用，而糖皮質激素具有增加上皮細胞凋亡的毒性作用[9]，以及促進成纖維細胞分化的重要細胞因子白細胞介素13對糖皮質激素耐藥[10]，這兩方面可能使得抗炎治療不能發揮其應有的療效。新的觀點認為，炎性反應在IPF中的準確作用仍不明朗，其主要通過激活炎性細胞分泌的多種細胞因子，對調節促纖維化途徑和抑制纖維化途徑起作用[11]。但有證據顯示，炎癥不是IPF的始動因素，炎性反應多發生在組織病理學為晚期表現的區域，更像是纖維化進程的后果，慢性炎癥在IPF進展中的作用以“炎性反應失調”表示較為貼切[12]。

2肺泡上皮細胞異常損傷與修復假說

2.1傳統的異常損傷修復假說當發現慢性炎癥不能有效地解釋IPF的發生、發展時，人們逐漸發現損傷后各種細胞的反應及相互作用，尤其是肺泡上皮細胞(alveolar epithelial cells，AECs)和成纖維細胞及其相互作用，在IPF發病機制中作用重要。Selman等[13]于2001年首次提出，IPF疾病可能是持續的上皮細胞損傷后異常修復的結果，肺實質內成纖維細胞/肌成纖維細胞的增殖和積聚，ECM過度沉積，并最終導致肺纖維化；反復復雜的微小刺激損傷AECs，活化的AECs分泌轉化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、腫瘤壞死因子α、血小板衍生因子等促纖維化因子，促使成纖維細胞增殖、遷移、分化；成纖維細胞/肌成纖維細胞共同促進纖維細胞灶的形成，分泌大量ECM及基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和MMPs組織抑制劑的失衡共同導致了ECM的沉積； AECs誘發肺泡內促凝血環境的形成，增強了纖維化進程。肌成纖維細胞分泌血管緊張素原使AECs凋亡，造成其持續損傷，損傷后的AECs亦能激活成纖維細胞，形成惡性循環，從而更加嚴重地破壞正常的肺泡結構。該假說強調，AECs和成纖維細胞及其相互作用取代了炎癥成為發病機制的關鍵因素。

2.2異常損傷修復假說的發展隨著研究的深入，新的研究發現促使發病機制不斷發展。Noble等[14]比較完整地提出，AECs和成纖維細胞及其相互作用在IPF發生中的作用。

2.2.1上皮細胞易患性環境、年齡、基因遺傳等因素共同作用能促使AECs更容易受到病毒感染、誤吸等未知的內源性或外源性刺激的損傷。家族性IPF中存在表面蛋白C和表面蛋白A2的突變并導致蛋白折疊異常，激活未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)，UPR是一種為了減少組織蛋白產生和增加伴侶蛋白以促進適當的蛋白折疊的適應性反應[14]。當持續性損傷(如環境刺激、吸煙等)過度激活UPR和未折疊蛋白大量積聚，能夠導致細胞內質網應激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，最終導致AECs凋亡。IPF中存在UPR/ERS應激反應的激活，但目前仍不明確該應激反應的意義[15]。研究顯示，肺泡Ⅱ型上皮細胞(alveolar epithelial cells 2，AEC2s)中表達表面蛋白C突變的轉基因小鼠，盡管出現了ERS應激，但仍然需要低劑量博來霉素或病毒再次刺激才能產生肺纖維化[16]，但所需刺激的程度明顯下降，提示UPR活化是AECs損傷易患性增加的標志。

2.2.2上皮細胞-間質細胞相互作用損傷的AEC2s通過分泌生長因子、細胞因子、血凝素和其他物質來修復損傷。這些物質能促進間質細胞的增殖和活化，導致侵襲性成纖維細胞/肌成纖維細胞的聚集和ECM的沉積。IPF病理標志是基膜的破壞和異形上皮細胞的存在[16]，提示上皮細胞在再生修復過程中出現障礙。再生障礙的上皮細胞分泌大量細胞因子，通過調節上皮細胞和間質細胞的相互作用影響肺纖維化的發展。這些細胞因子包括TGF-β家族的形態發生因子(如激活素、骨形成蛋白4、骨形成蛋白7、TGF-β1、Wnt/β聯蛋白、音猬因子等)；其中，TGF-β1的激活和Wnt信號通路起到的作用至關重要[17]。此外，包括血小板衍生因子、成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、上皮細胞生長因子和角化細胞生長因子等在內的酪氨酸激酶信號通路也參與了調節，但其在IPF中的確切作用尚不明確。目前，一些臨床試驗正在采用酪氨酸激酶抑制劑治療纖維化，且研究結果較樂觀[18]。

2.2.3間質細胞的增殖ECM的不可逆沉積徹底破壞了肺內氣體交換區域，導致IPF患者出現呼吸衰竭。通過分析肺組織病理變化，觀察到成纖維細胞灶和正常肺泡組織間隙的破壞；同時，ECM的產生主要來自成纖維細胞灶，而成纖維細胞灶主要包括成纖維細胞和肌成纖維細胞。因此，IPF和肺纖維化動物模型中間質細胞(特別是肌成纖維細胞)的增殖得到了研究者們的積極關注[14]。間質細胞的增殖和聚集是主要來源于肺組織內部的成纖維細胞。研究發現， AEC2s可能是IPF患者和肺纖維化模型中成纖維細胞積聚的重要來源，AECs在TGF-β的作用下通過上皮-間質轉化可以向肌成纖維細胞轉化；同時，體外細胞實驗中TGF-β刺激AEC2s可能導致成纖維細胞標志物的表達和AEC2s標志物的下降；此外，免疫組織化學也觀察到，IPF中可能存在AEC2s和成纖維細胞標志物的共同存在，均能證實AEC2s是間質細胞的來源[19]。另有研究顯示，循環內的纖維細胞能夠在損傷后遷移到肺內，并可能促進成纖維細胞的聚集和組織重構，且IPF患者外周血的纖維細胞水平可能作為疾病進程的臨床參考指標[20]。另外，表面蛋白C-CreERT2敲入等位基因試驗顯示，周皮樣細胞成為肌成纖維細胞的可能來源；進一步的研究中，通過博來霉素刺激神經膠質抗原2-CreER和叉頭框J1-CreER兩種獨立的小鼠品系誘導肺內周皮樣細胞遺傳熒光標記的表達，發現周皮樣細胞在肺內纖維化部位的擴增[21]。

3IPF發病機制的新進展

哺乳動物的防御機制通過多種分子通路精確地修復損傷，但進化的結果導致在細胞信號和損傷修復通路中存在明顯的基因多效性和基因冗余，因此IPF進展中影響炎性反應和組織損傷修復過程的多種生物學途徑亦會發生異常[22]。故IPF的發病機制可能是包括炎性反應途徑及上皮損傷和異常修復途徑在內的多種途徑聯合作用的過程[23]。新的觀點認為，環境和基因等因素誘導的上皮細胞損傷，激活炎癥、細胞信號、損傷修復等多重途徑，導致了肺內促纖維化及抗纖維化介質的失衡；而活化的介質反過來激活多種細胞類型，引起細胞功能的改變和細胞間的相互作用，最終導致肺纖維化的進展[24]。

3.1上皮細胞損傷和活化吸煙[1]、慢性誤吸[25]、病毒感染[26]、基因MUC5B啟動區多態性[27]以及端粒酶突變[28]等多種環境和遺傳因素可能誘導IPF的發生。上述因素能夠引起上皮細胞ERS，后者觸發上皮細胞凋亡及上皮-間質轉化。組織病理學可見肺泡Ⅰ型上皮細胞死亡，尚不明確肺泡Ⅰ型上皮細胞減少對IPF纖維化進程的影響，但其減少所致的抗纖維化分子(如內皮素1)和晚期糖基化終產物受體的減少阻礙了上皮細胞的再生[29]，而位于蜂窩病變區域的AEC2s出現活化。高度活化的AECs似乎永久開啟了組織損傷異常修復進程。上皮細胞和成纖維細胞內Wnt途徑、shn途徑的上調及磷酸酯酶的下調證實了這種不協調的損傷修復過程[30]。異常活化的AECs攝取Ⅶa因子-Ⅹ因子復合體以活化Ⅹ因子，后者刺激成纖維細胞增殖[24]。另外，活化的Ⅹ因子激活的凝血酶能通過蛋白酶激活受體Ⅰ來促進成纖維細胞向肌成纖維細胞分化；肌成纖維細胞能夠導致ECM沉積和肺結構的破壞，因此具有更高的致纖維化作用[31]。AECs還可以通過分泌血小板衍生因子、TGF-β、腫瘤壞死因子α及內皮素1等多種活性介質來促進間質細胞的遷移、增殖、分化[32]。另一方面，IPF的AECs中CXC趨化因子受體12型的表達明顯增加，可誘導外周血中CXC趨化因子受體4型陽性的纖維細胞進入肺組織[33]；再者，上皮細胞可能通過上皮-間質轉化直接增加肺內成纖維細胞和肌成纖維細胞的數量[30]。

3.2成纖維細胞的分化促進成纖維細胞向肌成纖維細胞分化的3種主要的因素為細胞外基質的高張力狀態、活化TGF-β的局部增加及纖連蛋白的額外結構域-A剪接變體的存在[34]。肌成纖維細胞具有引起ECM的過度聚集、基膜的破壞及導致上皮細胞凋亡的作用[35-36]；TGF-β和內皮素1等可能通過磷脂酰肌醇3-激酶及其下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B組成的信號通路來減少成纖維細胞的凋亡[37]。在同一微環境下，成纖維細胞及肌成纖維細胞呈現細胞增殖而上皮細胞表現凋亡增加的原因尚不明確[38]。

3.3MMPs參與肺組織重構在IPF患者的基因表達標記中，MMP-7、MMP-1、MMP-2是最高度表達的基因[30]。MMP-3、MMP-8、MMP-9及基質型MMP均被報道過[39-40]。大多數MMPs多表達于上皮細胞，少數表達于成纖維細胞灶。MMP-1和MMP-7能促進上皮細胞遷移[41]。這些基因改變導致ECM異常沉積。

3.4血管的生成和重構盡管在肺纖維化試驗中可見血管增生，但血管再生對IPF的影響仍不清楚。IPF影響肺內血管的異常重構，但成纖維細胞灶等纖維化區域血管少見，而鄰近的未發生纖維化的組織富含血管[42]。這提示，在IPF纖維化形成過程中可能不需要新生血管參與[43]。

4小結

越來越多的證據顯示，IPF開始于AECs反復的微小損傷和凋亡；隨后引起相鄰上皮細胞的異常激活、誘導干細胞或祖細胞的遷移、產生活性因子促使成纖維細胞及肌成纖維細胞的增殖；分泌大量ECM成分最終導致肺實質的重構，但對IPF發病機制的理解仍處于多種有研究觀察結果的“拼圖”時代，其形成過程的復雜性決定了單一特異性靶向藥物療效的不確切性。在理論上，作用于肺泡上皮細胞、成纖維細胞及重要信號通路的藥物聯合應用可能為IPF提供了新的治療途徑和機會。因此，建立與臨床病程相匹配的肺纖維化動物模型是進一步尋找潛在治療藥物的關鍵環節。

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The Evolvement in the Research of Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary FibrosisLIUJian，ZHANGXin-yuan，WANGYu-guang.(DepartmentofRespiration，BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100010，China)

Abstract：Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a special disease characterized by progressive dyspnea,interstitial infiltration in lung parenchyma,and restriction on pulmonary function.IPF is the most common and severe type of the idiopathic interstitial pneumonias.The concept of the pathogenesis of IPF has evolved from chronic inflammation to aberrant wound healing.And there are some new ideas considering that the pathogenesis of IPF is the result of multi-cause and multi-way process including inflammation and repair after injury.Here is to make a review of the history with the aim to trace the evolution in the hypothesis of pathogenesis of IPF.

Key words：Idiopathic pulmonary fibrosis； Chronic inflammation； Alveolar epithelial cells； Mechanisms

收稿日期：2014-02-24修回日期：2014-07-21編輯：鄭雪

基金項目：北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃資助(2011-3-081)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.006

中圖分類號：R563

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0207-04