髓樣細胞觸發受體1與呼吸系統疾病研究進展

劉　嬈(綜述)，鐘發平(審校)

(南華大學附屬常德市第一人民醫院呼吸內科，湖南 常德 415000)

髓樣細胞觸發受體1與呼吸系統疾病研究進展

劉嬈△(綜述)，鐘發平※(審校)

(南華大學附屬常德市第一人民醫院呼吸內科，湖南 常德 415000)

摘要：髓樣細胞觸發受體1(TREM-1)是一種與炎癥級聯放大密切相關的激活受體，屬于免疫球蛋白超家族，主要表達于中性粒細胞、成熟的單核細胞和巨噬細胞表面。TREM-1以膜性和可溶性(可溶性TREM-1)兩種形式存在。研究表明，TREM-1在細菌、真菌、脂磷壁酸、脂多糖刺激后表達明顯上調，提示TREM-1可能是一個可靠的細菌感染生物標志物，廣泛應用于呼吸系統感染性疾病的研究,同時也有研究表明TREM-1在肺結核及肺挫傷等非感染性炎癥甚至腫瘤中表達亦明顯上調，這些研究為呼吸系統疾病的診斷、病情及預后評估、治療指導中生物標志物的應用提供了新的思路。

關鍵詞：呼吸系統疾病；髓樣細胞觸發受體1；生物標志物

髓樣細胞觸發受體1(triggering receptor expressed on myeloid cells 1,TREM-1)作為炎癥反應的放大器在2001年首次由Bouchon等[1]提出,TREM-1通過一個相關的信號轉導分子死亡相關蛋白12 (death associated protein-12,DAP-12)促進效應器細胞激活,從而觸發促炎介質的分泌，與Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)協同放大微生物成分介導的炎癥反應[2]。近年來TREM-1在呼吸系統感染和非感染性疾病甚至腫瘤中都得到了廣泛的研究，TREM-1作為新發現的炎性介質在肺炎、肺結核、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、肺挫傷甚至腫瘤等多種呼吸系統疾病中均明顯升高，故探究其在呼吸系統疾病診斷、病情及預后評估、治療指導中的臨床價值具有重要意義。現就TREM-1及其與呼吸系統疾病的關系進行綜述。

1TREM-1的分子生物學特征

1.1TREM-1的結構人類TREM-1基因定位于6p21染色體上，包含4個外顯子，可轉錄兩種RNA：一種長度476 bp，翻譯產物為膜型TREM-1；另一種長度為286 bp，翻譯產生TREM-1選擇性剪接變構體。TREM-1是一種跨膜糖蛋白，其含有234個氨基酸，3個糖基結合位點，結合糖基后相對分子質量為30 000，由V型免疫球蛋白樣胞外結構域、含有賴氨酸殘基的跨膜結構域及缺乏信號基序的胞質結構域三部分組成，其中，跨膜區的賴氨酸殘基涉及TREM-1與銜接蛋白DAP-12的相互作用[3]。可溶性TREM-1(soluble TREM-1，sTREM-1)是TREM-1的可溶形式，sTREM-1是診斷疾病的重要生物標志物，可在不同疾病患者的生物體液中檢測出。目前，其來源存在兩種不同的觀點，一種觀點認為sTREM-1來源于選擇性剪接變構體產生的分泌受體亞型[4]，另一種觀點認為sTREM-1是通過金屬蛋白酶抑制劑使細胞膜上的TREM-1分子外功能區脫落而形成[5]。

1.2TREM-1配體及其結合位點Gibot等[6]研究發現，在內毒素血癥時TREM-1配體出現在中性粒細胞表面。Haselmayer等[7]研究認為TREM-1的配體在靜止和凝血酶激活兩種狀態下均表達于血小板表面并且TREM-1與配體的相互作用促進內毒素誘導的呼吸爆發和中性粒細胞誘導的白細胞介素8的產生。也有研究報道TREM-1配體出現在壞死細胞溶解產物和膿毒癥患者的血清中[8-9]。El Mezayen等[8]研究發現，來自于內毒素刺激的THP-1細胞的壞死細胞溶解產物，與內毒素協同誘導促炎細胞因子的產生，添加TREM-1/Fc嵌合體(由人類IgG1 Fc片段和小鼠的TREM-1胞外區組成的嵌合蛋白)能抑制壞死細胞溶解產物誘導的細胞因子產生，而不是內毒素誘導的細胞因子產生，表明TREM-1的配體可能出現在壞死細胞裂解產物中，配體結合位點可能存在于TREM-1/Fc嵌合體相應的TREM-1區域。由此看來，TREM-1的天然配體、性質以及配體結合位點尚不完全清楚，還需要更進一步的研究證實。

1.3TREM-1的生物表達及調節研究表明，TREM-1的表達主要通過胞外細菌，如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌以及脂磷壁酸和脂多糖刺激明顯上調。在單核細胞中TREM-1與內毒素協同誘導促炎細胞因子的分泌，如腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β[1]。同時，也有研究表明，TREM-1在胞內菌，如結核分枝桿菌感染以及急性胰腺炎、潰瘍性結腸炎、類風濕關節炎、脈管炎活動期、消化性潰瘍等非感染性疾病中均表達上調[10]。從轉錄水平上來看，TREM-1的表達受核因子NF-κB 和PU.1的調節[11]。

1.4TREM-1的信號轉導及調控TREM-1的確切信號轉導機制尚不明確，目前較為公認的是TREM-1與其配體結合被激活后發生交聯反應，其跨膜結構域保守的賴氨酸殘基與銜接蛋白DAP-12胞質區的免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM)中的天冬氨酸殘基結合，使酪氨酸磷酸化，從而引發一系列下游信號轉導的發生，包括磷脂酶Cr、胞外信號調節激酶的磷酸化及細胞內鈣的增加，并激活鈣激活蛋白激酶，后者通過蛋白酪氨酸激酶2的作用增強信號轉導及轉錄激活因子1的表達，最后促進細胞因子的產生[3]。在小鼠感染性休克模型中，TREM-1被一個由人類IgG1 Fc片段和小鼠的TREM-1胞外區組成的嵌合蛋白阻斷以保護膿毒癥小鼠免于死亡[1]。近年來又有研究發現，TREM-1肽拮抗劑LP17(人工合成sTREM-1胞外高度保守的短肽)應用于膿毒癥小鼠，導致血漿中多種促炎細胞因子的濃度下降[6]。通過 LP17調節 TREM-1能減弱血流動力學危害和乳酸酸中毒的進展，調節肺和全身性炎癥反應、減少組織損傷和阻止器官功能障礙，改善生存[12]。Pamuk等[13]的研究結果也證明，抑制參與TREM-1 /DAP12通路的脾臟酪氨酸激酶(Syk)也提供類似的保護作用。由此看來，通過對TREM-1/DAP12通路的調控或抑制該通路中的某個環節可能成為一種新的抗炎治療手段。

2TREM-1與呼吸系統疾病

2.1TREM-1與肺炎大量文獻證明 TREM-1在細菌或真菌感染時表達明顯上調,采用酶聯免疫法檢測TREM-1水平僅需3 h，而肺炎的病原學診斷至少需24～48 h[1,15]，故TREM-1能否作為快速診斷肺炎的生物標志物引起了大量研究者的廣泛關注。

Shu等[15]分別檢測呼吸道標本中非結核分枝桿菌培養陽性且臨床和胸部X線片懷疑非結核桿菌感染的患者血清中sTREM-1、C反應蛋白、降鈣素原和干擾素水平，結果顯示在區分非結核分枝桿菌感染和定植方面，血清sTREM-1水平更優于降鈣素原、C反應蛋白和干擾素。以180 ng /L為診斷閾值，sTREM-1的靈敏度和特異度分別為0.58和0.89。較其他炎性標志物更高的血清sTREM-1水平是非結核分枝桿菌感染的獨立危險因素，年齡≥65歲和更高的血清sTREM-1水平與較差的6個月存活相關。Tintinger等[16]研究發現，痰液中sTREM-1水平與入院時(CURB-65評分系統)肺炎嚴重程度得分顯著相關，認為痰液中sTREM-1水平可以預測社區獲得性肺炎患者疾病的嚴重程度。以上結果表明，sTREM-1是肺炎診斷、病情及預后評估的一個有價值的標志物。

Siranovic等[17]同時檢測了31例呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)患者血清和肺泡灌洗液中sTREM-1水平，結果細菌性VAP患者肺泡灌洗液中sTREM-1水平與血清sTREM-1水平比較差異有統計學意義，認為在細菌性VAP患者的肺泡灌洗液sTREM-1呈現一個高水平，肺泡灌洗液中sTREM-1水平作為一個獨立的生物標志物能幫助診斷細菌性肺炎。Su等[18]研究發現，血清TREM-1水平可能是VAP的危險因素，血清sTREM-1水平加上臨床肺部感染評分診斷VAP最可靠，其診斷VAP的靈敏度為0.875、特異度為0.95。Wu等[19]通過檢測35例VAP患者肺泡灌洗液中sTREM-1水平，發現肺泡灌洗液細菌培養陽性的VAP患者sTREM-1水平較細菌培養陰性的VAP患者顯著升高，在肺泡灌洗液細菌培養陽性的VAP存活組，sTREM-1水平隨時間顯著下降，但在死亡組中隨時間顯著增加。以-10 ng/L為截斷值，在最初診斷后的第7～9日，sTREM-1水平預測病死率的靈敏度為0.90、特異度為0.875。認為VAP患者的肺泡灌洗液中sTREM-1水平具有潛在的預測患者預后的價值。以上結果表明，sTREM-1水平與VAP的診斷和預后具有較好的相關性。

然而，也有一些研究者提出相反的觀點，Palazzo 等[20]同時檢測了出現新的或進展的肺部浸潤病灶的危重癥患者的肺泡灌洗液和呼出氣冷凝液中的sTREM-1水平，以肺泡灌洗液細菌定量培養為VAP的診斷金標準。結果以肺泡灌洗液中 sTREM-1水平204 ng/L為診斷閾值，靈敏度為0.79,特異度為0.23；以呼出氣冷凝液中sTREM-1水平10 ng/L 為診斷閾值，靈敏度為0.42,特異度為0.50，表明在出現新的或進展的肺部浸潤病灶的危重癥患者中，肺泡灌洗液和呼出氣冷凝液中sTREM-1水平并不能有效區分VAP的有無。Srinivasan等[21]采用疾病預防中心/國家醫院感染監測標準定義機械通氣相關性肺炎，發現肺泡灌洗樣本中sTREM-1水平與VAP沒有明顯相關性。上述研究結果表明，檢測肺泡灌洗液和(或)呼出氣冷凝液中的sTREM-1水平并不能幫助診斷VAP。

由此看來，sTREM-1作為快速診斷細菌性肺炎的生物標志物還存在爭議，其臨床意義還需要進一步的深入研究。其原因除了不同研究中選用試劑的敏感性、樣本的收集方法、操作者技術水平不同以及在樣本收集期間抗生素的使用影響結果的判斷外，可能還存在一些不確定的影響sTREM-1測定的混雜變量導致了在不同研究中觀察到的這種矛盾的結果。同時，有關呼出氣冷凝液中sTREM-1水平的檢測，目前國內外相關報道較少，其價值還需要更多研究證實。

2.2TREM-1與肺結核最初的研究認為TREM-1主要在革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌刺激后表達明顯上調，而在結核桿菌等胞內菌感染時則低表達[1]。但是近年來的研究發現，TREM-1在細菌或結核桿菌感染時均表達上調并可能與肺結核患者預后相關。

Huang等[22]采用酶聯免疫法研究了243例肺結核患者血清中sTREM-1水平，結果顯示肺結核患者中6個月的死亡組患者血清sTREM-1水平明顯高于存活組患者，sTREM-1≥129 ng/L是獨立的病死率預測因子。截斷值以上的血清sTREM-1水平與肺結核患者差的預后和播散性肺結核的出現相關，血清sTREM-1水平越高，播散性肺結核的可能性越大。盡管，已經有一些研究報道，與細菌或真菌感染相比，TREM-1在結核桿菌感染時低表達[1,14]。然而，在該試驗中不僅研究對象覆蓋較廣且血清sTREM-1水平升高，并與近年來Tintinger等[16]的研究結果一致，痰液中sTREM-1水平相對正常對照組在社區獲得性肺炎和肺結核患者中均表達上調。以上研究為肺結核的診斷和預后方面生物標志物的應用提供了更多新的思考和研究空間。

2.3TREM-1與COPDCOPD主要累及肺臟，但也可引起全身的不良反應，近年來COPD作為一個系統性炎癥性疾病的特征日趨明顯。越來越多的研究證明，sTREM-1作為炎性介質與COPD密切相關[23-26]。

Radsak等[23]分別檢測了12例COPD患者和10個健康個體血清中的sTREM-1水平，結果顯示COPD患者血清中sTREM-1水平較健康受試者顯著更高并且與肺功能受損嚴重程度相關。Rohde等[24]將195例試驗對象分為穩定期COPD組(64例),急性加重期COPD組(118例)和非COPD的吸煙組(13例)，分別檢測其血清sTREM-1水平。結果發現在非COPD的吸煙組血清中sTREM-1幾乎檢測不到，但在穩定期COPD組和急性加重期COPD組血清中顯著增加。有研究認為，穩定期COPD患者血清sTREM-1水平高于非COPD吸煙者,可能是因為穩定期COPD患者氣道中持久的細菌定植，這些定植與其肺內升高的炎性介質如白細胞介素8、腫瘤壞死因子α有關[25]。并且，升高的炎性介質在細菌定植的患者中檢測到，表明細菌定植導致系統性炎癥[26]，系統性炎癥誘導血清sTREM-1水平增加[27]。

由此看來，sTREM-1水平在COPD患者血清中升高可能與COPD患者的系統性炎癥相關。同時也表明吸煙可能只是COPD的一個高危因素，并不參與COPD的炎癥反應，可通過進一步的分層分析等研究確定。總之，在COPD患者中導致其血清 sTREM-1水平增加的確切機制還需要進一步的深入研究。

2.4TREM-1與肺挫傷近年來，多個研究證明嚴重創傷等也可使TREM-1表達明顯上調[28-29]，故為探究TREM-1在創傷等所致的肺部非感染性炎癥中的作用機制，引發了眾多研究者的高度關注。

Bingold等[28]收集了42例外傷后肺挫傷且肺泡灌洗液細菌培養陰性的患者樣本，分別檢測其血清和肺泡灌洗液中sTREM-1水平。結果顯示肺挫傷的嚴重程度與外傷后16、40 h的 sTREM-1水平相關。在外傷后40 h，與輕度或沒有肺挫傷的患者相比，肺泡灌洗液中sTREM-1水平在嚴重肺挫傷患者中顯著升高。在這兩個時間點氧合指數與肺泡灌洗液中sTREM-1水平呈負相關。認為肺挫傷后患者的肺泡灌洗液中sTREM-1水平升高且與放射性肺組織損傷嚴重程度和氣體交換功能障礙(氧合指數)具有很好的相關性。

此外，也有研究發現，腦損傷而無肺損傷時也誘導血漿中sTREM-1水平的升高[29]。Korovesi等[29]研究了27例因腦損傷機械通氣但無急性肺損傷及膿毒癥的患者、12例健康對照者和8例腦損傷對照者，結果顯示腦損傷機械通氣但無急性肺損傷及膿毒癥的患者血漿中sTREM-1水平在零的呼氣末正壓較對照組持續更高。認為在零的呼氣末正壓，腦損傷機械通氣但無急性肺損傷及膿毒癥的患者中存在一個系統性的炎癥反應。

以上研究結果表明，創傷患者sTREM-1水平的升高可能與嚴重創傷所致的全身炎癥反應綜合征有關。sTREM-1作為某種炎癥反應通路中的一員，可能并不具有感染特異性，任何導致炎癥級聯反應的誘因均可能出現sTREM-1水平的升高。

2.5TREM-1與其他肺部疾病TREM-1在新近的研究中提示其與腫瘤、肺纖維化程度等密切相關。Yuan等[30]研究發現，TREM-1在人類的非小細胞肺癌組織中表達，并且選擇性地表達于腫瘤間質中的腫瘤相關巨噬細胞表面。此外，在環加氧酶2表達增加和前列腺素E2產生增加的腫瘤組織中以及經前列腺素E2處理的巨噬細胞表面TREM-1表達增加。在肺癌細胞和巨噬細胞共同培養的模型中，經環加氧酶2抑制劑處理以及環加氧酶2敲除的巨噬細胞表面TREM-1表達減弱。認為TREM-1可能是腫瘤微環境與腫瘤相關巨噬細胞激活、炎癥反應和癌癥進展中的關鍵環節。Tomita等[31]研究證明，在彌漫性的皮膚系統性硬化癥患者中血清sTREM-1水平的升高與肺纖維化的嚴重程度相關。但是sTREM-1參與腫瘤、纖維化形成的具體生物學機制尚不明確，TREM-1作為相關疾病的生物標志物的臨床意義還需要進一步的研究。

3小結

迄今為止，全球對TREM-1的研究已達十余年之久，較為肯定的是TREM-1在炎癥反應中起著觸發和級聯放大的作用，與肺部眾多疾病密切相關。但TREM-1的天然配體及性質、配體的結合位點及結合方式、具體的信號轉導機制、生物表達尚不明確，TREM-1在肺部感染性及非感染性疾病、結核、腫瘤中的具體作用機制及其生物學作用還不清楚。這些問題都急需更多研究者關注并進一步深入研究，以全面準確了解TREM-1在臨床疾病中的應用價值。

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Research Progress in Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1 and Respiratory Diseases

LIURao,ZHONGFa-ping.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstPeople′sHospitalofChangdeCityAffiliatedtoUniversityofSouthChina,Changde415000,China)

Abstract:The triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM)-1 is an activating receptor closely related to the inflammatory cascade amplification.It belongs to the immunoglobulin superfamily and it is mainly expressed on the surface of neutrophils,mature monocytes,and macrophages.TREM-1 exists in both membranous and soluble form(soluble TREM-1).Studies have shown that the expression of TREM-1 is obviously up-regulated after bacteria,fungi,lipoteichoic acid,lipopolysaccharide stimulation,implying that TREM-1 may be a reliable biomarker of bacterial infections and is widely used in the research of respiratory infectious diseases.At the same time,some studies have also shown that the expression of TREM-1 is obviously up-regulated in pulmonary tuberculosis,noninfectious inflammations such as pulmonary contusion and even cancer as well.These researches have provided a new train of thought in the application of biomarkers in the diagnosis,illness and prognosis assessment and the guide of treatment of respiratory diseases.

Key words:Respiratory disease; Triggering receptor expressed on myeloid cells-1； Biomarker

收稿日期：2015-01-12修回日期：2015-04-17編輯：相丹峰

基金項目：湖南省醫藥衛生科研計劃(C2014-67);常德市科學技術研究與開發資金(2014SK08)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.008

中圖分類號：R392; R56

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4245-04