copeptin在心力衰竭中的臨床應用價值

徐雷++劉曉明++蓋魯粵

摘 要：和肽素（copeptin）是位于精氨酸加壓素原羥基末端的羧基肽。近年來研究發現Copeptin在患者發生心力衰竭時血漿含量明顯增高，較精氨酸加壓素相比，copeptin半衰期長，易于檢測，對判斷心力衰竭患者預后具有一定的臨床價值，極有可能成為新的生物標志物被廣泛的應用。本文就從copeptin的理化特性及檢測方法、在心力衰竭中的作用和臨床應用價值、copeptin的優點及局限性作一系統綜述。

關鍵詞：和肽素；心力衰竭；生物標志物；預后

中圖分類號：R541.6 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2017）03-0195-02

Abstract：Recent studies found that plasma Copeptin， the C-terminal fragment of pro arginine vasopressin （pro-AVP）， was increased significantly in patients with heart failure（HF）. Moreover， copeptin is more stable and easier to measure than AVP. It is suggested that copeptin can be used as an independent prognostic marker of cardiovascular diseases， especially in HF. In this review， we systematically expounded the physicochemical propertiesn， detection medthods， as well as the role of copeption in patients with HF.

Key words：copeptin；heart failure；biomarker；prognostic

心力衰竭是任何原因導致初始心肌損害和/或血流動力學負荷過重引起心肌結構和功能的改變，最后導致心臟泵血和/或充盈功能低下。主要表現為呼吸困難、無力導致運動耐力下降，液體潴留導致肺淤血和外周水腫[1]。慢性心力衰竭是在靜脈回流正常和心臟充盈壓正常的情況下，心臟不能排出足量血液以滿足機體代謝的需要所引起的臨床綜合征，主要分為收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭，主要危險因素是冠心病和高血壓，是多數心血管相關疾病發展的共同結局，是心血管疾病主要的死亡原因。

心力衰竭的基本病因包括原發心肌損害和心臟負荷過重兩個方面，導致心肌結構重塑。幾乎所有類型心血管疾病發展終末期，均可引起慢性心力衰竭，包括冠心病的心肌梗死及心肌缺血、高血壓、糖尿病的心肌損害、心臟瓣膜病、病毒性心肌炎、房顫等。年齡、肥胖、代謝綜合征也是慢性心力衰竭的危險因素。

長期以來，心力衰竭的診斷主要依靠臨床癥狀體征、X線胸片、超聲心動圖及相關生化指標，腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）是常用生化指標。AVP一種生物活性肽，合成于下丘腦的室旁核與視上核，再轉運至垂體后葉貯存。AVP貯存量的10%～20%的可以立即釋放，其余呈緩慢釋放[2]。AVP具有收縮血管、升高血壓、抗利尿等循環調節效應，參與機體應激反應。研究表明，AVP與心血管疾病的嚴重程度及預后密切相關，AVP在心血管疾病的診治中有重要意義。

但AVP也具有一些局限性：首先其含量受血小板影響，結果易假性升高；AVP的血漿半衰期僅10～30min，測定較為困難[3]。因此，尋求其他特異又穩定的檢測指標尤為重要。和肽素（copeptin）于1972年被發現，與AVP同源，含量與AVP呈正相關，穩定性高。因此，copeptin是否能代替AVP成為心血管疾病新的預警標志分子成為一大研究熱點。本文就從copeptin的理化特性及檢測方法、在心力衰竭中的作用和臨床應用價值、copeptin的優點及局限性作一綜述。

1 copeptin的理化特性及檢測方法

copeptin是精氨酸加壓素原的羧基肽，位于羥基末端，含有39個氨基酸糖肽，相對分子質量為5000。copeptin和AVP、信號肽、神經激素垂體運轉蛋白II共同組成精氨酸加壓素原。血漿copeptin常溫可存在7天以上，4℃時可延長至14天。在血漿中的濃度及變化趨勢和AVP一致。copeptin測定無需使用蛋白酶抑制因子等檢測前步驟，采用酶聯免疫吸附試驗（Enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA），敏感度高，最低檢測范圍為1.7pmol/L。copeptin和AVP都是從精氨酸加壓素原肽鏈上剪切下來的多肽，摩爾濃度一致。copeptin結構穩定，在體內幾乎不降解，無酶切位點和受體，經腎臟排泄。相關研究表明，copeptin在AVP的成熟、轉運以及對精氨酸加壓素原的細胞內加工等方面有作用[4]，且健康志愿者及危重患者的copeptin和血漿AVP水平明顯相關[5]。

2 copeptin在心力衰竭中的作用

心力衰竭是大多數心血管疾病的主要死亡原因，其是一個復雜的、連鎖的動態發展過程。不僅心臟超負荷或損傷可導致心衰，作用于心肌細胞和（或）心臟間質的神經激素，炎癥和生化改變，也可導致心衰，越來越多的酶、激素、生物學物質、心臟應激、功能紊亂以及心肌細胞損傷的生物標志物，對臨床的重要性日益增加。

研究發現，心力衰竭時，心室壁張力增加，心室肌BNP分泌增加，血清NT-proBNP和BNP水平升高，其升高程度與心力衰竭的嚴重程度成正相關。NT-proBNP和BNP在收縮性心力衰竭的診斷、鑒別診斷及預后分析中的價值已明確。有研究發現NT-proBNP在舒張性心力衰竭具有相似的臨床意義。還有研究發現心力衰竭時AVP水平升高，AVP的分泌受到心房牽張力的調控；同時心力衰竭時可激活體內RAAS系統，交感神經系統，最近亦證明其激活精氨酸加壓素系統，確切機制尚未清楚，而作為和精氨酸加壓素同源的copeptin在心力衰竭中扮演著重要角色。

作為體內精氨酸加壓素的同源替代物，copeptin在心血管疾病中的作用機制歸根到底是AVP的作用。心血管疾病過程中不僅腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統激活，AVP系統同樣被激活，參與疾病的發生和發展。copeptin可以增加心臟前負荷和后負荷，參與心臟重塑。

3 copeptin在心力衰竭臨床應用價值

有關copeptin在心力衰竭中臨床應用的研究很多，均表明copeptin是一種穩定且較容易檢測的生化指標，并且copeptin可與其他生化指標聯合檢測來預測患者的預后。

徐雷等對50例慢性舒張性心力衰竭患者和30例健康對照者的進行血漿copeptin水平檢測與比較，血漿copeptin的水平會隨著慢性舒張性心力衰竭患者病情的加重而升高，copeptin參與了慢性舒張性心力衰竭患者病情進展的全過程[7]。NYHA心功能分級通常是以血漿BNP水平為參照，而有學者對786例心衰患者隨訪一年，發現copeptin是NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者病死率的最強預測因子，提示copeptin與BNP可共同作為NYHA心功能分級的參考標準，利于提高準確性[8]。研究表明，copeptin聯合檢測血漿BNP可以提高對心力衰竭患者預后的預測[9]。2013年，美國國家臨床生物化學學院已將copeptin列為診斷心臟功能的有效標志物之一[10]。雖然copeptin在臨床上的應用并沒有廣泛化，但其在疾病的早期診斷和預后評價方面已經顯示出其一定的臨床價值，因此，copeptin極有可能成為新的生物標志物被廣泛的應用。

4 copeptin的優點及局限性

優點：研究發現AVP水平上升與心血管疾病顯著相關，但由于AVP在血清中的半衰期短，體外測定困難。copeptin做為部分活性片段與AVP的變化趨勢一致，具有易保存、易檢測等優點[11]。檢測copeptin只需50ul血漿或血清，無需預處理。目前多采用雙抗免疫測定法，該法敏感度高，最低檢測范圍為117 pmol/L。室溫下copeptin的穩定性可達7天以上，在4℃時則可維持14天。有研究證實，正常人群和多種疾病患者中的血漿copeptin水平與AVP呈顯著正相關，類似于胰島素C肽（proinsulin c-peptide）。由于其測定方法方便快捷，重復性好，取血后可以保存數天，性質穩定，有望替代AVP成為新型的臨床預警標志物。Stoiser[12]等對268例心力衰竭出院患者進行隨訪，終點為死亡或心力衰竭惡化。死亡和心力衰竭再入院的預測因子有copeptin、年齡、BNP和腎功能損害，其中copeptin預測死亡較好，聯合BNP預測心力衰竭再入院較好。Neuhold[13]等的研究進一步表明，對于NYHA Ⅱ～Ⅲ級患者，copeptin是病死率最好的預測因子。無論疾病的嚴重程度如何，增高的copeptin水平都與死亡率相關，分析發現copeptin水平對全因死亡率有預測價值[14]。

局限性：和肽素的分泌與應激反應有關[15]，可能屬于應激激素在多種病理狀態下升高，因而其特異性很難滿足一個理想生物學標記物的特質，對于某一特定病癥的診斷價值可能有限，即使已有的文獻也并非單獨研究和肽素的診斷效能，而是與已認知的生物標記物如TNI、BNP聯合評價。此外，和肽素的分泌與釋放受多種因素影響，如男性和肽素水平高于女性，尤其是男性和肽素水平與腎小球濾過率降低有很強的關聯性[16]，糖皮質激素抑制和肽素的釋放[17]。和肽素生理與病理生理意義仍不明確，因此，闡明其臨床應用的意義與價值仍需深入的基礎研究及大樣本、大規模、多中心協作的臨床研究[18]。Copeptin是慢性心力衰竭預后的較好標志物，而對于急性心力衰竭并不能夠提供獨立的診斷信息[19]。

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