JAK-STAT信號通路和心肌葡萄糖代謝

王麗麗，張翠麗(綜述)，富　路(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科,哈爾濱 150001)

JAK-STAT信號通路和心肌葡萄糖代謝

王麗麗△，張翠麗※(綜述)，富路(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科,哈爾濱 150001)

摘要：葡萄糖是心肌的重要能源物質之一，葡萄糖轉運及代謝是心臟進行各項生物學活動的基礎。Janus激酶-信號轉導和轉錄通路(JAK-STAT)是一條由多種細胞因子參與的信號轉導通路，幾乎存在于機體的所有組織中。該文總結關于心肌葡萄糖代謝與JAK-STAT信號通路關系的文獻發現，JAK-STAT信號轉導通路通過多種方式參與胰島素誘導的心肌葡萄糖代謝。

關鍵詞：心?。黄咸烟谴x；Janus激酶；信號轉導和轉錄；胰島素

Insulin

細胞信號轉導是細胞對胞外調節信號做出的特異性應答，目前已知大部分細胞中存在腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路和Janus激酶(Janus kinase，JAK)-信號轉導和轉錄活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)通路兩條基本通路。JAK-STAT信號轉導通路是近年來發現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，其參與了細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節等生物學過程，其在幾乎所有細胞因子信號的傳遞中都發揮著重要作用。目前JAK-STAT信號通路的調控及其與其他細胞因子信號轉導通路的聯系尚不清楚?，F對心肌葡萄糖代謝與JAK-STAT信號通路中關于葡萄糖代謝方面現有的研究結果予以綜述。

1心肌葡萄糖代謝

心臟是耗氧率最高、對缺氧反應最強烈的有氧代謝器官。心肌活動的全部能量來源于ATP水解為二磷酸腺苷釋放的能量。心肌最基本的能量來源是脂肪酸、葡萄糖和乳酸[1]。在無氧情況下葡萄糖在胞質中進行糖酵解，每份葡萄糖產生2份ATP。糖酵解產生的丙酮酸在有氧的情況下進入線粒體，在葡萄糖氧化限速酶丙酮酸脫氫酶復合體的作用下轉化為乙酰輔酶A，乙酰輔酶A進入三羧酸循環被氧化為二氧化碳，通過電子傳遞鏈每份葡萄糖產生34份ATP。

1.1心肌葡萄糖代謝的重要性 脂肪酸和葡萄糖是心肌的兩大主要能源物質。在灌注良好的正常心臟，雖然脂肪酸的代謝比例可達到60%～80%，而葡萄糖的代謝比例不足25%，但脂肪酸代謝比例增加并不會給心臟帶來更多益處；相反，脂肪酸代謝被阻斷后，心肌依然可以滿足高負荷工作的能量需求[2]。一項對伴或不伴有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的2型糖尿病患者的研究發現，局部心肌組織葡萄糖攝取率與冠狀動脈血流量呈負相關，與胰島素抵抗無關[3]，提示糖尿病患者心肌缺血時，心肌對葡萄糖代謝的依賴現象依然存在。這與人鍛煉時以及大型動物心臟工作負荷增加時觀察到的葡萄糖攝取率的改變一致[4]，說明心臟收縮的儲備和代償能力依賴于心肌對葡萄糖代謝的儲備。葡萄糖對心肌來說或許是更好的能量物質。即使在缺氧和(或)缺血的情況下，心肌仍可通過糖酵解的方式獲得能量，盡管從糖酵解獲得的ATP很少，但其對于維護體內離子動態平衡是非常重要的。事實上，在心肌ATP的產生和使用是分開的，糖酵解產生的ATP優先供能于心肌細胞膜和肌質網離子泵[3]。

1.2葡萄糖代謝的調節 心肌葡萄糖代謝的2個階段共有3個主要限速步驟：①細胞外葡萄糖的轉運；②磷酸果糖激酶反應；③丙酮酸氧化。

1.2.1細胞外葡萄糖的轉運盡管葡萄糖在細胞內要經過多個步驟并進入線粒體才能最終轉化成ATP，但真正決定細胞葡萄糖氧化水平的限速步驟是細胞表面的葡萄糖轉運體(glucose transporter，GLUT)的數量以及細胞對胰島素的敏感性。GLUT1和GLUT4是心肌細胞主要的葡萄糖轉運異構體。GLUT1主要位于基底的肌纖維膜，在胎兒和出生后早期階段占主導地位[5]。GLUT4是存在于完全分化的心肌細胞的異構體，主要分布在細胞內的貯存囊泡內，其可被轉運到細胞表面以應答各種刺激。在葡萄糖的生理水平下，葡萄糖進入心肌細胞的決定因素是細胞表面GLUT4的數量。然而，研究顯示，在小鼠心臟發現地轉運蛋白鈉-葡萄糖共轉運載體除協同轉運鈉和葡萄糖外，還可應答胰島素和瘦素的刺激[6]。

1.2.2磷酸果糖激酶反應在磷酸果糖激酶反應中，6-磷酸果糖激酶1催化糖酵解6-磷酸果糖生成1，6-二磷酸果糖，這是糖酵解的第1個關鍵步驟，其決定了糖酵解的速率。ATP和檸檬酸是6-磷酸果糖激酶-1的變構抑制劑。2，6-二磷酸果糖由6-磷酸果糖激酶-2催化6-磷酸果糖磷酸化而成，是6-磷酸果糖激酶-1最強的變構激活劑[7]。6-磷酸果糖激酶-2是基因和功能均不同于肝臟和肌肉的心肌同工酶，心臟6磷酸果糖激酶-2可應答胰島素、缺血和超負荷的刺激。渥曼青霉素敏感蛋白激酶、局部缺血激活單磷酸腺苷依賴蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK]及超負荷激活蛋白激酶B等3種激酶磷酸化并激活6-磷酸果糖激酶-2，從而加速糖酵解。

1.2.3丙酮酸的氧化丙酮酸脫氫酶復合體是線粒體內的一種多酶復合物。糖酵解產生的丙酮酸進入線粒體內由丙酮酸脫氫酶復合體催化，氧化脫羧生成的乙酰輔酶A進入三羧酸循環。第一限速反應是丙酮酸通過丙酮酸脫氫酶的脫羧反應。丙酮酸激酶存在4個亞型，丙酮酸激酶的絲氨酸殘基上α亞基的磷酸化可抑制第一限速反應[8]。相反，丙酮酸脫氫酶磷酸酶1(pyruvate dehydrogenase phosphatase 1，PDPC1)和PDPC2去磷酸化可通過丙酮酸脫氫酶激活丙酮酸，PDPC由胰島素激活[9]。

2JAK-STAT信號通路

2.1概述 心肌中存在多種信號通路，包括JAK-STAT信號轉導通路。研究證實，在哺乳動物中存在JAK家族的4個成員(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)和7個STAT蛋白(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6)[10]。JAK是胞質中的一種非受體性的酪氨酸蛋白激酶。STAT是有信號傳遞和轉錄因子雙重功效的DNA結合蛋白，雖然不同的STAT蛋白在結構上相似，但其活化和效應具有高度特異性。JAK-STAT通路可以被干擾素、白細胞介素、多種生長因子、某些激素等激活。

JAK-STAT信號轉導通路的激活是一個復雜的、可被包括脫磷酸化、核輸出及負調節劑如細胞因子信號抑制物(suppressors of cytokine signaling，SOCS)和STAT激活蛋白抑制劑等多種通路終止或負調控的過程[11]。

2.2心肌中JAK-STAT的作用 JAK1、JAK2、TYK2以及STAT家族所有成員均在心臟表達[12]。在這些蛋白質中，對STAT3和STAT1研究得最多。多項動物實驗證明了STAT3對心臟的保護作用。使用特異性心肌細胞STAT3基因敲除(STAT3-KO)小鼠和JAK2特異性抑制劑證明了STAT3對缺血/再灌注損傷的心肌細胞具有抗細胞凋亡和保護作用[13-14]。缺血后再灌注的STAT3-KO小鼠心肌梗死面積顯著增加[15]，而在缺血前后使用STAT3處理能顯著減少梗死面積并改善心功能[16]。在STAT3-KO小鼠中或使用JAK特異性抑制劑，以上保護作用降低[12]。在藥物模擬心肌缺血的實驗中，STAT3的耗損影響心肌對缺血損傷耐受作用的調節[17]。此外，腫瘤壞死因子α、胰島素、褪黑激素、神經鞘氨醇-1-磷酸及高密度脂蛋白參與了心臟疾病的發生、發展，在其作用的心肌中，STAT3均發揮重要的作用[18-21]。動物實驗證明，過度表達STAT3的小鼠較野生型和阿霉素處理小鼠對缺血/再灌注損傷不敏感，對心肌有保護作用[22]。

另外，STAT3通過參與適應性肥大促進機體存活。早期肥大有助于減少超負荷心室壁應力和氧消耗，以維持正常的心排血量。過表達STAT3的轉基因小鼠12周齡時出現心肌肥大，心臟表現為左心室擴大，肥厚基因(β肌球重鏈蛋白、心房利鈉肽)高表達[23]。白細胞介素6家族的成員(白血病抑制因子、心肌營養素1以及白細胞介素6)通過活化心肌肥大強效介質gp130受體，激活JAK-STAT3通路。與gp130受體結合可活化STAT3抑制細胞凋亡，并誘導代償性肥大，從而抑制心力衰竭[12]。

與STAT3的保護作用相比，STAT1的作用是有害的。體外心肌細胞實驗證實，STAT1在缺血/再灌注誘導的心肌細胞凋亡的調節中發揮關鍵作用，促凋亡因子胱天蛋白酶(caspase) 1、Fas和FasL等的激活可使STAT1的促凋亡作用增強，抑制STAT1能夠保護缺血/再灌注誘導的心肌細胞損傷[24]。在動物實驗中，缺血/再灌注損傷可激活STAT1的表達，STAT1-KO型小鼠較野生型小鼠具有更小的心肌梗死面積[25]。STAT1可通過減少自噬，保護心肌梗死后的心臟[25]。有趣的是，STAT1的促凋亡作用可以通過STAT3的相對表達來抵消[24,26]。STAT1與STAT3間的平衡可能對決定細胞的命運起一定作用。

3JAK-STAT信號通路與心肌葡萄糖代謝

3.1JAK-STAT參與胰島素和AMPK的信號轉導 在心臟，JAK-STAT信號通路對葡萄糖代謝的調控作用值得深入探究。實際上，胰島素可激活培養細胞的JAK1，并能激活包括大鼠心臟在內的所有胰島素敏感組織中的JAK2[27]。研究發現，JAK激活的或獨立的STAT5酪氨酸磷酸化均能應答胰島素[28]。胰島素能激活心臟中的STAT3，后者對心臟有保護作用。在經典通路中，JAK2被生長激素或瘦蛋白激活后，磷酸化胰島素受體底物1和胰島素受體底物2上的酪氨酸殘基，進而招募并激活胞內磷脂酰肌醇激酶[29]。但其不足以刺激葡萄糖代謝。

有研究報道，在缺血心肌或缺血模型心肌細胞中，STAT1、STAT3、STAT5、STAT6的激活需要AMPK的活化[24]，但是AMPK參與了STAT的活化，還是活化的AMPK誘導了下游STAT的激活還需要進一步探討。實驗發現，ATP合成酶抑制劑寡霉素能激活心肌細胞中的STAT5，并隨著AMPK活化高度激活，但其因果關系尚未被證實[30]。

3.2JAK-STAT參與葡萄糖代謝的調節 增加葡萄糖的代謝能激活JAK-STAT信號轉導通路。在JAK2基因沉默的骨骼肌肌管，胰島素刺激的GLUT4轉運和葡萄糖攝取不受影響，但胰島素的促增殖作用被減弱[31]。JAK2特異抑制劑不能阻斷瘦素對肌管中葡萄糖轉運的刺激作用[31]。另一方面，瘦素通過增加JAK2的活性驅動轉運蛋白鈉-葡萄糖共轉運載體1和9表達以增加心肌中鈉-葡萄糖的協同轉運[29]。但在心肌中JAK-STAT信號通路是否確實有助于糖代謝的激活目前尚無報道。相反，JAK-STAT信號通路可能抑制心肌葡萄糖的代謝。已經證實包括血管緊張素Ⅱ[32]、低水平的心肌營養素1[30]、生長激素[33]以及白血病抑制因子[34]等在內的因子能激活心肌中JAK-STAT信號通路，抑制葡萄糖的代謝。目前證實，這些因子的共同作用是使細胞因子信號轉導抑制物3(suppressor of cytokinesignaling 3,SOCS3)表達上調[30，34-35]。SOCS3對心肌中的JAK-STAT信號通路有負反饋調節作用[36]，能通過抑制胰島素受體的自身磷酸化[37]，降低胰島素的信號轉導，還能通過促進胰島素受體底物蛋白酶體的降解降低胰島素抵抗以及胞內磷脂酰肌醇激酶與胰島素受體底物的相互作用[38]。已經證實，在SOCS3過表達的心肌細胞中，過氧化物酶體增殖劑激活受體α、過氧化物酶體增殖劑激活受體δ激動劑引起的胰島素抵抗與低水平心肌營養素1有關[30,37]。心肌細胞中，SOCS3的表達與STAT3活化密切相關，但JAK-STAT信號是否參與SOCS3表達的上調目前還未有關于這方面的研究[36,38]。在其他組織和細胞類型中，SOCS3轉錄由STAT3和STAT5的活化驅動[36]。暴露于低水平心肌營養素1的心肌細胞，STAT5特異性抑制劑能抑制SOCS3的過表達，并可恢復胰島素信號的轉導和胰島素刺激的葡萄糖轉運[30]。JAK2抑制劑能從STATs的上游降低SOCS3的表達，考慮SOCS3的表達部分依賴于JAK2的活性[39]。

葡萄糖代謝的降低也可導致GLUT4表達的下調。白血病抑制因子和低水平的心肌營養素1均可下調心肌細胞中GLUT4的表達[30,35]。盡管尚無證據顯示JAK-STAT軸參與了白血病抑制因子效應，但STAT5特異性抑制劑確實恢復了低水平心肌營養素1引起的GLUT4表達的降低[30]。

一些獨立基因的表達可降低JAK-STAT軸激活的胰島素信號轉導。在血管緊張素Ⅱ和胰島素激活的心肌細胞，葡萄糖刺激的胰島素信號轉導通路下游的分支減少，即胰島素受體底物磷酸化的胞內磷脂酰肌醇激酶活化和隨后的蛋白激酶B的募集和活化降低[40]。這種現象在胰島素受體底物與JAK2關聯時增強，表明JAK2通過抑制胰島素受體底物，減少胰島素信號轉導的葡萄糖轉運[41]。與此相反，血管緊張素Ⅱ可增強胰島素誘導的細胞外調節蛋白激酶1/2活化。現已證實，細胞外調節蛋白激酶1/2的活化對心肌細胞葡萄糖轉運的刺激是有害的[40]。

研究發現，表現為胰島素抵抗的肌管在JAK2基因沉默的作用下，蛋白激酶B的活化和胰島素刺激的葡萄糖轉運得到恢復[42]。研究結果表明，在胰島素抵抗的狀態下，JAK2可選擇性抑制葡萄糖攝取信號軸的蛋白激酶B。

JAK-STAT信號激活降低葡萄糖代謝的另一個機制是驅動丙酮酸激酶的表達。研究發現，脂肪細胞中催乳素介導STAT5調節丙酮酸激酶4的表達[43]，血管緊張素Ⅱ能激活STAT5并誘導心肌細胞丙酮酸激酶4表達[32]。以往研究發現，暴露于心肌營養素-1和STAT5磷酸化的心肌細胞的丙酮酸脫氫酶磷酸化減少[30]。

4結語

JAK-STAT信號轉導通路在心臟疾病的發病機制中發揮重要作用，STAT蛋白介導心肌細胞的生長、存活及凋亡等生物學過程。骨骼肌或脂肪細胞的實驗結果證實，JAK-STAT信號轉導通路參與葡萄糖的轉運及代謝[31,42]。雖然關于JAK-STAT 信號轉導通路直接參與心肌葡萄糖代謝的數據很少，其是否參與由胰島素或代謝誘導的心臟葡萄糖代謝尚不明確，但可以從稀少的心臟相關實驗研究中得知，JAK-STAT信號轉導通路有可能介導各種細胞因子引起的心肌胰島素抵抗的發展[38,40-41]。但該結論部分來源于骨骼肌或脂肪細胞的實驗結果，因此應謹慎對待。

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JAK-STAT Signaling Pathway and Myocardial Glucose Metabolism

WANGLi-li,ZHANGCui-li,FULu.

(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Glucose is one of the most important energy sources of myocardium,and glucose transport and metabolism are the basic biological activities in heart.Janus kinase-signal transducer and activator of transcription(JAK-STAT) is a signal transduction pathway involving a variety of cytokines,which has been found in almost every tissue of body.Here is to make a review of the existing discoveries on myocardial glucose metabolism and JAK-STAT,and it′s found that JAK-STAT is involved in insulin induced myocardial glucose metabolism through multiple manners.

Key words:Myocardium; Glucose metabolism; Janus kinase; Signal transduction and transcription;

收稿日期：2015-02-03修回日期：2015-06-13編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.014

中圖分類號：R541.8

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4263-04