肥胖與胃癌的研究進展

錢　睿，劉　玲，王玉玲，李　強(綜述)，周永寧(審校)

(蘭州大學第一醫院消化科，蘭州730000)

肥胖與胃癌的研究進展

錢?！鳎瑒⒘帷?，王玉玲，李強(綜述)，周永寧※(審校)

(蘭州大學第一醫院消化科，蘭州730000)

摘要：肥胖是一個國際公共衛生問題，其增加了許多慢性疾病(如糖尿病、心血管疾病)的發病風險，也是癌癥包括胃癌在內的主要危險因素。肥胖可能通過胃食管反流、胰島素抵抗、高胰島素樣生長因子及瘦素水平升高、脂聯素表達過低、性激素水平改變等引起胃癌發生。幽門螺桿菌感染可導致消化系統及非消化系統疾病，目前研究發現，其與肥胖也密切相關。健康的飲食習慣和體力活動有利于預防肥胖，藥物和手術治療也是控制肥胖的方法。

關鍵詞：肥胖；胃癌；體質指數；幽門螺桿菌

隨著社會經濟的發展、人民生活水平的提高及生活習慣的改變，肥胖人群數量不斷增加，其已占據一個相當大的比例。肥胖及其并發病已經成為威脅人類健康的重要問題。近幾年來的流行病學研究提示，肥胖與多種癌癥密切相關[1]，如結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、膽囊癌等[2-5]。此外，肥胖還能增加其相關腫瘤的病死率[6]?，F主要綜述肥胖與胃癌的關系及其作用機制，并介紹目前預防肥胖的方法。

1肥胖的概念

世界衛生組織將異?；蜻^量脂肪積累定義為超重和肥胖，其以體質指數(body mass index，BMI)來判斷，在成年人中，BMI≥25 kg/m2為超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖[7]。肥胖是一種慢性疾病，在發達國家和發展中國家都具有較高的發病率，其與許多慢性疾病(如糖尿病[8]、心血管疾病[9]及某些類型的癌癥[10])相關。美國癌癥協會對90萬無癌癥的成人進行隨訪發現，16年后因癌癥死亡的人數有近6萬人，其中超重者比正常體質量者因癌癥而死亡的風險比率男性高出52%，女性高出62%[11]。此外，該協會對75萬例肥胖者進行前瞻性研究表明，如果體質量超過理想體質量的40%，患癌癥的概率男性增加33%，女性增加55%[12]。

2肥胖與胃癌的關系

在世界范圍內，胃癌的發病率較過去的幾十年有所下降，但其仍然是最常見的癌癥之一，并且是癌癥相關死亡的第3位原因[13]。雖然胃癌的確切病因尚不明確，但大多認為是幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)、環境及遺傳因素共同作用的結果。關于BMI與胃癌的研究表明，超重或肥胖個體比正常體質量者(BMI 18.5~25 kg/m2)患胃癌的危險更高[14]。胃癌根據解剖位置分為近端(賁門)和遠端(非賁門)，美國和中國同樣存在賁門癌上升和非賁門癌下降的趨勢[15-16]。青春期肥胖被認為與食管腺癌和胃食管交接腺癌的后續發展密切相關[17]。

3肥胖與胃癌發生的機制

3.1肥胖與反流在過去的30年中，食管和胃賁門腺癌發病率的上升使其病死率上升至(2~15)/10萬，這可能與胃食管反流病、Barrett食管、抑酸藥物、肥胖及煙草的使用有關[18]。賁門癌在臨床表現、病理學特征及預后方面均不同于非賁門癌。病例對照研究表明，超重與賁門胃癌呈正相關，而與非賁門胃癌無關[19]。迄今為止，關于BMI與胃癌風險之間呈正相關的結果主要是基于賁門胃癌的研究。反流理論解釋肥胖與賁門癌間的關系已被廣泛接受[20]。據推測，肥胖可通過以下幾點促進胃食管反流病的發生：①腹內壓增加，使肥胖人群的食管對酸更敏感；②裂孔疝在肥胖人群中較普遍；③增加的腹內壓力取代了食管下段括約?。虎苣懼鸵让傅呐懦龈唷８腥綡p的肥胖患者治療后，胃食管反流病的發病風險有所升高，而胃食管反流可導致Barrett食管，其是賁門胃癌的癌前病變。

3.2脂肪因子與胃癌 病理學將肥胖定義為脂肪細胞體積的增加及數量的增多。肥胖患者內臟脂肪堆積，脂解作用增強，非酯化脂肪酸水平增加，同時脂肪細胞分泌的因子在循環中的水平發生變化，如性激素、瘦素、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)等水平升高，脂聯素降低。紊亂的脂肪因子可通過促有絲分裂、抗細胞凋亡及促血管生成等途徑促進腫瘤的發生[21-24]。

3.2.1胰島素抵抗和高胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)肥胖者正常的能量代謝途徑受到破壞，正常劑量的胰島素產生弱于正常的反應，機體需代償性提高胰島素的水平來處理能量代謝，使得血漿胰島素水平升高，呈胰島素抵抗狀態[25]。胰島素抵抗可直接抑制IGF結合蛋白1(IGF binding protein 1，IGFBP-1)和IGFBP-2的合成，使血漿游離IGF-1增加，進而導致由IGF-1介導的信號轉導增加[25]。生理學上，IGF-1是生長激素作用的主要媒介，其對細胞增殖和分化具有巨大的影響，是細胞凋亡的有效抑制劑。高水平的IGF-1 與多種癌癥相關，如前列腺癌、結腸癌及肺癌等[25-26]。胰島素和IGF-1可激活胰島素受體、IGF-1受體以及IGF-1/胰島素混合受體的酪氨酸激酶生長受體通路，從而刺激細胞增殖，抑制細胞凋亡，促進腫瘤的發生[26]。IGF-1還能促進血管生成，而IGF-1可通過激活ras途徑使腺瘤發展成浸潤性癌[27]。Li等[28]的研究表明，胰島素抵抗可使肥胖小鼠血液中使促進胃癌生長的基因，如NAMPT、SIRT1及c-myc表達上調。

3.2.2瘦素瘦素是由ob基因編碼、白脂肪組織分泌的一種多功能多肽，其參與了肥胖的調控[29]。瘦素減少可導致肥胖及代謝性疾病，如胰島素抵抗。瘦素的正常生理功能是由瘦素受體介導的，血漿瘦素水平的升高直接導致瘦素受體減少或抑制肥胖后的受體信號轉導通路，該狀態被定義為瘦素抵抗。肥胖患者常伴有瘦素抵抗和高瘦素血癥[30]。瘦素與炎癥密切相關[31]。作為趨化因子，瘦素吸引單核細胞和巨噬細胞，并誘導某些細胞因子(如TNF-α、IL-6、CC-趨化因子配體2及血管內皮生長因子)的釋放[32]。體外研究表明，瘦素可增強蛋白水解酶的活性，促進血管內皮細胞增殖，抑制凋亡，促進腫瘤細胞的轉移及刺激腫瘤營養血管的生成[33]。瘦素可誘導IL-6的生成、信號轉導及轉錄激活因子3的激活，并促進結腸上皮瘤前細胞存活和增殖。瘦素和瘦素受體在胃黏膜表達，它們之間的相互作用被認為是誘發胃癌的重要因素，高水平瘦素可能在胃癌中起積極作用[34]，瘦素可能是通過酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子信號轉導通路，調節在細胞增殖和凋亡中起著一定作用的生長因子。

3.2.3脂聯素是由脂肪細胞特異性分泌的富含 apM1的一類蛋白質類激素，具有抗炎、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化、保護內皮細胞等作用。脂聯素可通過多條信號通路發揮抑制腫瘤細胞增殖、誘導癌細胞凋亡的作用。腫瘤細胞上存在膜脂聯素受體AdipoR1和AdipoR2，脂聯素通過AdipoR1和AdipoR2對進展期胃癌細胞起抑制作用，其在胃癌中的低表達，與預后良好相關[35]。但Seker等[36]發現，胃癌患者血漿脂聯素的水平與和對照組的差異無統計學意義。

3.2.4性激素研究發現，BMI與性激素水平呈正相關，肥胖女性表現出較高的芳香化作用，可將雄激素前體轉化成雌激素[37]。脂肪細胞能表達性激素代謝相關酶，其是絕經后女性生成雌激素的主要部位[38]。肥胖時體內胰島素和IGF-1水平升高，刺激性甾體合成，抑制性激素結合球蛋白的水平，使游離性激素水平及其生物學活性升高。性激素能刺激細胞增殖、抑制凋亡，因此可增加惡性細胞的轉化。胃癌中性激素受體促進癌癥的機制主要有：①雌激素受體(oestrogen receptor，ER)可降低腫瘤細胞對陰離子的清除，增加細胞內致癌物質的水平，使前致癌物最終轉化為致癌物；②ER是二羥苯丙芘的載體，其不僅可由自身配體激活細胞信號轉導途徑，而且可直接介導胃黏膜細胞突變來影響癌變過程。一項Meta分析表明，卵巢或外源性雌激素可降低胃癌風險，男性血清睪酮水平與胃癌生長、浸潤、轉移密切相關，其可作為判斷預后的獨立因素[38]。

3.2.5肥胖與Hp感染Hp是由Warren等[39]于1982年首次報道，它是一種微需氧的革蘭陰性微生物。與Hp密切相關的消化道疾病有慢性胃炎、消化性潰瘍、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤及胃癌。1994年Hp被世界衛生組織命名為Ⅰ類致癌物。除消化系統疾病外，小兒缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜、糖尿病等消化系統以外的疾病也與Hp相關[40]。一項對414例肥胖患者(有嚴重合并癥或BMI≥ 40 kg/m2)和683例正常體質量者(BMI<25 kg/m2)的對照研究表明，肥胖者比正常者總體Hp血清陽性低[41]。有人認為，缺乏Hp感染可能會增加病態肥胖發展的風險可能是對抗肥胖發展的“保護性”因素，但這種“保護”的作用機制目前還不清楚[42]。

4預防癌癥和控制肥胖人口的措施

肥胖不僅與慢性疾病相關，也與癌癥密切相關。在美國≥50周歲的超重和肥胖人群中，因罹患癌癥而死亡的男性高達14%，女性高達20%，如果可以保證BMI< 25 kg/m2，每年可有90 000人避免因癌癥死亡[43]。一項針對中國人的研究顯示，BMI為24.0~25.9 kg/m2(平均24.9 kg/m2)者的死亡風險最低[44]。因此，采取一些措施控制肥胖人口可降低癌癥病死率。

4.1改變生活方式西方飲食模式具有高能量和高脂肪攝入的特點，其可增加胃癌的風險。與此相反，蔬菜和水果合理搭配的飲食模式可降低疾病風險[14]。水果和蔬菜的抗癌功效歸功于抗氧化能力，維生素C和β胡蘿卜素能夠清除高度氧化分子，防止DNA和脂質膜損傷。

4.2手術治療肥胖代謝減肥手術可持續減輕體質量，與其他治療方法相比，減肥手術被認為是減肥最有效的治療措施，其效果持久[45]。超重和肥胖人群中癌癥致死風險增高的事實有助于促進在全球范圍內控制體質量。

5小結

隨著肥胖在世界范圍的流行，許多健康和社會問題隨之出現。過多高熱量食物的攝入、生活方式的改變、體力活動的減少均可導致超重和肥胖，限制肉類、糖和脂肪的攝入，增加蔬菜、水果和糧食的攝入是預防肥胖的有效措施，運動也是人們獲得健康生活的好辦法。Hp感染率的下降與肥胖相關，似乎Hp是肥胖的“保護性”因素。但Hp感染與許多消化和非消化疾病相關，其還是胃癌的Ⅰ類致癌物質，如果存在臨床指征，根除Hp還是有必要的。控制體質量不僅是個人問題，也是一個社會問題，各國政府、食品行業、媒體和教育工作者有責任制訂有效措施，預防和控制這一嚴重問題。

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Research Progress in Obesity and Gastric Cancer

QIANRui,LIULing,WANGYu-ling,LIQiang,ZHOUYong-ning.

(DepartmentofDigestiveSystem,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Abstract：Obesity is a public health problem in the world,which increases the risk of many chronic diseases such as diabetes and cardiovascular diseases.Meanwhile,obesity is one of major risk factors for several types of cancers including gastric cancer.Possible mechanisms between obesity and gastric cancer include:gastro-oesophageal reflux,insulin resistance and high insulin-like growth factor(IGF) and leptin level increase,under-expression of adiponectin,and sex hormone level changes.Helicobacter pylori (Hp) infection leads to many digestive diseases and extradigestive diseases,and current studies show that Hp infection is correlated with obesity closely as well.Healthy dietary patterns and physical activity are beneficial for preventing obesity.Drug and surgical treatment are other methods available for obesity.

Key words：Obesity; Gastric cancer; Body mass index; Helicobacter pylori

收稿日期：2014-02-20修回日期：2015-09-29編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.020

中圖分類號：R573

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4280-03