H2受體拮抗劑預防低劑量阿司匹林相關上消化道損傷的研究

莫　晨(綜述)，徐銘寶(審校)

(1.解放軍總醫(yī)院消化科，北京100853； 2.武裝警察部隊總醫(yī)院干部病房二科，北京100039)

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H2受體拮抗劑預防低劑量阿司匹林相關上消化道損傷的研究

莫晨1,2△(綜述)，徐銘寶2※(審校)

(1.解放軍總醫(yī)院消化科，北京100853； 2.武裝警察部隊總醫(yī)院干部病房二科，北京100039)

摘要：隨著低劑量阿司匹林(LDA)在心腦血管疾病一級預防及二級預防中的廣泛應用，LDA相關上消化道損傷的發(fā)病率逐年增加。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)能夠有效預防LDA相關的上消化道損傷，但長期應用PPI的不良反應、價格及其與氯吡格雷的相互作用，使PPI的預防作用受到質(zhì)疑。傳統(tǒng)的抑酸藥物H2受體拮抗劑(H2RA)再次受到關注。該文就H2RA對LDA相關上消化道損傷的預防效果及與PPI的療效比較予以綜述。

關鍵詞：上消化道損傷；H2受體拮抗劑；質(zhì)子泵抑制劑；低劑量阿司匹林；預防

隨著低劑量阿司匹林(low-dose acetylsalicylic acid,LDA)在心腦血管疾病預防中的日益廣泛應用，LDA相關上消化道損傷(包括胃十二指腸黏膜糜爛、潰瘍及上消化道出血)的發(fā)病率逐年增加。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)能夠有效預防LDA相關的上消化道潰瘍及出血[1-2]。由于長期應用PPI的不良反應、價格及與氯吡格雷的相互作用，H2受體拮抗劑(histamine 2 receptor antagonists,H2RA)再次受到關注，2009年，Taha等[3]研究證實，標準劑量的法莫替丁能夠減少LDA相關的胃腸道損傷。隨后，2010年，美國心臟病學會/美國心臟學會/美國心血管造影和介入學會共識指出，H2RA對于低風險胃腸道出血患者可能是一個合理的替代[4]。現(xiàn)就H2RA對LDA相關上消化道損傷的預防效果及與PPI的療效比較予以綜述，以期為臨床合理用藥提供最佳證據(jù)。

1LDA相關上消化道損傷的機制

LDA通過局部作用和全身作用產(chǎn)生消化道黏膜損傷，其中全身作用是主要損傷原因。在局部，LDA對消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細胞毒性物質(zhì)釋放增多，進而刺激并損傷胃黏膜上皮，導致胃酸逆向彌散；在全身，組織前列腺素(prostaglandin，PG)通過2條途徑進行代謝，即環(huán)加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)-1和COX-2途徑，其中COX-1是主要代謝途徑；PG通過COX-1途徑發(fā)揮多種功效，尤其是促進胃十二指腸的細胞保護、腎灌注和血小板活性，而COX-2經(jīng)炎性刺激物誘導PG，介導炎癥、疼痛和發(fā)熱[4]。PG能夠增加黏膜血流量、刺激黏液和碳酸氫鹽的合成與分泌、促進上皮細胞增生，從而起到重要的胃黏膜保護作用。PG對于維持完整的胃腸道防御和正常血小板功能是必不可少的。因此，抑制PG合成損害了保護因子，導致胃腸黏膜對胃酸、胃蛋白酶和膽鹽的易患性，PG生成的減少有利于消化性潰瘍形成和胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生。LDA作為非選擇性非甾體類消炎藥，主要通過抑制COX-1途徑阻礙PG的合成，促進了消化道潰瘍的形成和出血[5]。

2LDA相關上消化道損傷的流行病學特點

2.1LDA相關上消化道損傷的患病率及發(fā)病率長期服用LDA導致的上消化道損傷的發(fā)病率已有調(diào)查。Yeomans等[5]在對187例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，LDA相關潰瘍和糜爛的患病率分別為10.7%(95%CI6.3%～15.1%)和63.1%。Ishikawa等[6]在隊列研究中計算了LDA使用者的消化道出血累計發(fā)生率為2.65% (95%CI2.56%～2.74%)。包括14項安慰劑對照研究的薈萃分析顯示，LDA導致消化道出血的絕對危險為每年0.12%(95%CI0.07～0.19)，并與劑量相關[7]。在一項納入903例服用LDA患者的研究中，需要住院的上消化道出血患者為4.5%[8]；在另一項納入27 694例服用LDA患者的研究中，上消化道出血的患病率為2.6%[9]。

2.2LDA相關上消化道損傷的危險因素在我國2012年修訂的抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識中指出，使用抗血小板藥物易發(fā)生消化道損傷的人群包括65歲以上的老年人；有消化道出血、潰瘍病史者；有消化不良或有胃食管反流癥狀者；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物的患者；合用非甾體類消炎藥物或糖皮質(zhì)激素的患者；幽門螺桿菌感染的患者；吸煙者；飲酒者等[10]。

2.3目前對于LDA相關消化道損傷的認識Luk[11]回顧分析了303例長期服用LDA的患者，發(fā)現(xiàn)只有48.5%的患者服用胃腸保護藥(包括H2RA、PPI和抗酸劑)，認為內(nèi)科醫(yī)師對于LDA相關胃腸道并發(fā)癥的認識尚不足。因此，充分認識LDA相關上消化道損傷的機制及其防治策略對于臨床醫(yī)師非常必要。Lanas等[12]在薈萃分析中指出，LDA能夠減少患者的全因病死率(RR=0.93，95%CI0.87～0.99)，但增加了上消化道大出血的風險(OR=1.55，95%CI1.27～1.90)，聯(lián)合應用氯吡格雷(OR=1.86，95%CI1.49～2.31)或抗凝劑(OR=1.93，95%CI1.42～2.61)較單用LDA風險均增加；重要的是，PPI能夠減少LDA患者胃腸道大出血風險 (OR=0.34，95%CI0.21～0.57)。Lanas等[13]等通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，H2RA可降低由氯吡格雷和阿司匹林導致的胃及十二指腸潰瘍出血的發(fā)生率(RR=0.65,95%CI0.50～0.85)，PPI的療效更佳 (RR=0.33,95%CI0.27～0.39)，因此，提出抑酸劑(H2RA和PPI)可降低由抗血小板藥物引起的上消化道潰瘍和出血。

3應用H2RA預防LDA相關上消化道損傷

3.1H2RA的作用機制H2RA主要作用于胃壁細胞上H2受體，競爭性抑制組胺作用，可抑制基礎胃酸分泌，也可抑制由食物、組胺、五肽胃泌素、咖啡因與胰島素所刺激的胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，防治消化性潰瘍[14]。

3.2H2RA可有效減少LDA 相關胃十二指腸潰瘍和出血Fujisawa等[15]回顧分析了1213例長期服用LDA的患者，其中598例(57.3%)胃鏡發(fā)現(xiàn)胃十二指腸糜爛，72例發(fā)現(xiàn)有消化性潰瘍(5.9%)。既往潰瘍病史是發(fā)生潰瘍和上消化道出血的危險因素，而H2RA是保護性因素。Nakashima等[16]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑和細胞保護劑相比，H2RA對于預防LDA導致的消化性潰瘍有效，且與PPI相當。Nakamura等[17]回顧分析了2811例長期服用LDA的患者，發(fā)現(xiàn)H2RA組和PPI組患者較單純LDA組發(fā)生上消化道病變的OR值分別為0.60 (95%CI0.31～1.17)和0.40 (95%CI0.19～0.86)。Fukuda等[18]對125例服用LDA的患者進行了前瞻性研究，通過有序Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)應用H2RA和PPI患者的胃黏膜病變評分增加值的OR值分別為0.20和0.09，提示應用H2RA和PPI均可預防LDA相關的胃黏膜損傷。2009年的法莫替丁預防低劑量阿司匹林服用者消化性潰瘍及食管炎(FAMOUS)研究是一項Ⅲ期雙盲的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，該研究評價了應用法莫替丁(20 mg/d)預防服用LDA患者消化性潰瘍和食管炎的療效，共納入404例長期口服LDA的心腦血管及糖尿病且胃鏡未發(fā)現(xiàn)潰瘍病及食管炎的患者，隨機接受法莫替丁20 mg，每日2次和安慰劑每日2次，12周后行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，法莫替丁可有效預防服用LDA患者胃潰瘍(OR=0.20，95%CI0.09～0.47，P=0.0002)、十二指腸潰瘍(OR=0. 05，95%CI0.01～0.40，P=0.0045)和糜爛性食管炎(OR=0.20，95%CI0.09～0.42，P<0.0001)的發(fā)生[3]。Tricco等[19]在其薈萃分析中納入了4個RCT共498例患者，比較了H2RA與安慰劑對于減少上消化道出血和消化性潰瘍的效果，結果發(fā)現(xiàn)，H2RA能夠減少服用2周或更長時間阿司匹林患者的胃腸道損傷，但同時指出，因為納入的研究數(shù)量較少，對其結果應當謹慎地做出解釋。

4H2RA與PPI預防LDA相關上消化道損傷的療效比較

4.1H2RA與PPI預防LDA相關上消化道損傷的療效相當FAMOUS研究提出高劑量H2RA可作為PPI的替代預防LDA相關上消化道出血[3]。Nakashima等[16]在隨后的RCT中，比較了H2RA和PPI治療LDA相關消化性潰瘍的療效，發(fā)現(xiàn)H2RA和PPI療效相當，因此，支持H2RA替代PPI用于預防LDA相關上消化道潰瘍。Yasu等[20]在回顧性隊列研究中納入了743例藥物洗脫支架術后雙聯(lián)抗血小板治療的患者，其中H2RA組296例，空白對照組447例，隨訪1年的上消化道出血和主要心臟不良事件發(fā)生率；治療組和對照組上消化道出血發(fā)生率分別為0.7%和2.7%(P= 0.049)；治療組和對照組心臟主要不良事件發(fā)生率分別為10.5%和12.1%(P= 0.447)，因此認為，H2RA能夠替代PPI有效預防雙聯(lián)抗血小板治療患者的上消化道出血。但該研究為回顧性研究，未納入同期采用PPI治療的患者，患者的危險程度未明確，故存在選擇偏倚，尚需嚴格設計的RCT來比較H2RA與PPI的療效及心血管不良反應。

4.2預防LDA相關消化道損傷，H2RA不如PPI有效在一項納入987例LDA及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的隊列研究中，PPI組(OR=0.04， 95%CI0.002～0.21)較H2RA組(OR=0.43，95%CI0.18～0.91)發(fā)生上消化道出血的風險更低[21]。聯(lián)用蘭索拉唑或法莫替丁與低劑量阿司匹林患者胃十二指腸潰瘍/糜爛患病率(OITA-GF2)研究指出，蘭索拉唑15 mg/d預防LDA相關胃十二指腸損傷較法莫替丁40 mg/d更為有效[22]。Ng等[23]的一項RCT納入了130例LDA相關潰瘍或糜爛的患者，比較法莫替丁和泮托拉唑預防潰瘍或糜爛復發(fā)的療效，發(fā)現(xiàn)法莫替丁組和泮托拉唑組的胃腸道出血的發(fā)生分別率為7.7%和 0%(95%CI0.0226～1.0;P=0.289)，得出高劑量法莫替丁預防胃腸道出血的療效次于泮托拉唑。隨后Ng等[24]又進行了一項雙盲的RCT，比較埃索美拉唑與法莫替丁在急性冠狀動脈綜合征或心肌梗死患者中胃腸道出血的預防效果，共納入311例患者，隨機進入埃索美拉唑組(163例)和法莫替丁組(148例)，平均隨訪19.2個月和17.6個月；結果埃索美拉唑組1例 (0.6%) 出現(xiàn)上消化道出血，而法莫替丁組為9例(6.1%) (對數(shù)秩檢驗,P=0.0052,HR=0.095,95%CI0.005～0.504)，結論認為預防抗血小板藥物導致的上消化道出血，埃索美拉唑優(yōu)于法莫替丁。以往有研究表明，幽門螺桿菌感染是誘發(fā)LDA相關上消化道出血的獨立危險因素，但該研究未檢測幽門螺桿菌的感染狀況，消化道終點事件的發(fā)生是否存在幽門螺桿菌與LDA的雙重作用尚不能明確，因此該研究存在一定的選擇偏倚[25]。

5小結

H2RA作為傳統(tǒng)的抑酸藥，其價格便宜，不良反應輕微，并與氯吡格雷無競爭性抑制作用，可有效減少LDA 相關胃十二指腸潰瘍和出血。但H2RA能否替代PPI用于預防LDA相關上消化道損傷尚有爭議。有的研究認為H2RA與PPI療效相當；但近期的2個RCT認為H2RA療效次于PPI。今后需要設計更為科學的多中心大樣本的RCT來評價H2RA與PPI的療效，以期為臨床合理用藥提供最佳證據(jù)。

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The Prevention of the Low-dose Aspirin Associated Upper Gastrointestinal Injuries by H2Receptor AntagonistMOChen1,2,XUMing-bao2.(1.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China； 2.CadreWardNo.2,theGeneralHospitalofArmedForcePolice,Beijing100039,China)

Abstract：With the widely use of low-dose aspirin(LDA) in the primary and secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular diseases,the incidence of LDA associated upper gastrointestinal injuries increases year by year.Proton pump inhibitors(PPI) have been improved to be effective to prevent the occurrence of LDA associated gastrointestinal injury,though the prevention effect of PPIs has been questioned for their adverse reactions,price and interactions with clopidogrel.Histamine 2 receptor antagonists(H2RA),the traditional acid suppression drugs,has gained attentions again.Here is to make a review of H2RA in the prevention of LDA associated gastrointestinal injuries and comparison with PPI′s effect.

Key words：Upper gastrointestinal injury; Histamine 2 receptor antagonist; Proton pump inhibitor; Low dose aspirin; Prevention

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-12-07編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.039

中圖分類號：R573.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2601-03