冠狀動脈微血管性心絞痛發生機制和誘發因素及治療學研究進展

鄭　蕊，樊官偉(綜述)，商洪才,2※(審校)

(1.　天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 300193； 2.北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部重點實驗室和北京市

重點實驗室，北京100700)

冠狀動脈微血管性心絞痛發生機制和誘發因素及治療學研究進展

鄭蕊1△，樊官偉1(綜述)，商洪才1,2※(審校)

(1.天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 300193； 2.北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部重點實驗室和北京市

重點實驗室，北京100700)

冠狀動脈微血管性心絞痛(microvascular angina,MVA)，又稱心臟X綜合征，1973年由Kemp[1]正式命名，是指心電圖或運動平板試驗陽性，而冠狀動脈造影正常，具有典型勞力性心絞痛，并可排除冠狀動脈痙攣的一組臨床癥狀群。Cannon和Epstein[2]于1988年提出，由于小的冠狀動脈血管(<500 μm)功能障礙所致的心肌缺血而引起MVA患者的胸痛，建議稱之為MVA。現就近年來MVA發病機制及治療予以綜述。

1發病機制

1.1冠狀動脈血流儲備功能下降Rinkevich等[3]利用心肌聲學造影測定心肌血流量速度和心肌血容量，觀察到MVA患者的冠狀動脈自身調節功能異常。利用心血管磁共振成像技術，觀察到女性患者的心肌灌注儲備指數明顯低于正常組[4]。同時，Galuto等[5]使用胸多普勒回聲心動描記術及心肌對比超聲心動描記術發現，MVA患者的微血管中血流流速、血流儲備能力顯著下降。進一步檢測患者生化酶，Gur等[6]注意到：血清對氧磷酶1可抗低密度脂蛋白氧化，減輕氧化低密度脂蛋白的細胞毒性，而MVA患者的血清對氧磷酶1活性明顯低于對照組。在MVA患者中還高表達一種新型敏感指標——心-踝血管指數，該指標并不受心臟收縮壓影響，是MVA的獨立預報因子[7]，這些都提示了微血管可能存在損傷，血流儲備能力顯著下降。

直觀來看，在MVA患者的小動脈中觀察到不同程度的病理變化，如淀粉樣變性冠狀動脈纖維肌性增生[8]：原發性系統淀粉樣變性是以免疫球蛋白輕鏈的碎片組成細胞外纖維沉淀物為特點，因為淀粉樣蛋白能廣泛滲透到心肌微血管壁，所以可引起微血管狹窄，冠狀動脈血流儲備能力下降，發生心絞痛[9]。

從各個方面來講，微血管損傷、冠狀動脈血流儲備能力下降會在機體活動時，心肌供血得不到相應的增加，是MVA患者活動時發生心絞痛的重要原因。針對這樣的機制，臨床上常會選用鈣通道阻滯劑擴張中小動脈，改善局部心肌缺血，擴張外周血管，減輕心臟工作負荷，緩解心絞痛。

1.2內皮功能障礙研究證明，血管內皮功能下降會引起冠狀動脈微血管功能障礙[10]。內皮細胞產生的收縮和舒張因子之間的平衡穩態決定著血管的正常生理功能，一氧化氮、血管收縮因子內皮素1以及血管緊張素Ⅱ均起著重要的調節作用。MVA患者中損傷內皮細胞的超氧自由基水平比對照組顯著升高[11]，導致一氧化氮合成和分泌減少或者內皮素1的過度釋放[12]，最終兩種調節因子失衡將導致微血管的收縮，使心肌供血不足，出現心絞痛癥狀。

進一步的觀察發現，MVA患者γ谷氨酰轉移酶活性明顯高于正常人。γ谷氨酰轉移酶是谷胱甘肽跨膜轉運的介質，是微血管內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、氧化應激升高的間接指標[13]。它的升高說明MVA的發病機制可能是多方面的。除了內皮功能障礙，了解動脈粥樣硬化、氧化應激的存在與否，也有助于解釋MVA的發病機制。

1.3炎癥Vane和Botting[14]研究發現，在血管壁的炎癥和增殖反應中，炎性細胞因子和生長因子可能會反過來引起微血管損害。炎癥可能是引起冠狀動脈微血管內皮功能受損微血管的舒縮功能異常的重要因素之一。例如，血清中C反應蛋白不僅能誘導冠狀動脈內皮細胞細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1的高表達,還能促進巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白[15]，使微血管變狹窄。在臨床上就有選擇丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液降低患者C反應蛋白表達，從而改善心功能的治療方案[16]。

由于大量炎性細胞因子可抑制骨髓造血功能和促紅細胞生成素的生成，并影響鐵代謝抑制紅細胞的成熟，使幼稚的紅細胞進入外周血，紅細胞體積異質性增加，MVA患者的紅細胞體積分布寬度指標顯著高于正常組[17]，該指標的增大與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)或非冠心病患者的心血管事件的發生率和病死率呈正相關[18]，說明炎癥導致的紅細胞體積分布寬度升高可能是MVA的發病機制之一。

2誘發因素

2.1幽門螺桿菌最近文獻報道幽門螺桿菌與MVA相關，發現在MVA患者中幽門螺桿菌抗體高頻表達[19]。幽門螺桿菌是革蘭陰性菌，能感染人的腸胃，也可能會引起腸道外的感染，表現為一些功能性缺血性心臟疾病和呼吸系統病。Rasmi和Raeisi[20]推測，幽門螺桿菌會引起內皮功能障礙，引起慢性炎癥，提高促炎性細胞因子、細胞黏附分子、生長因子和急性期蛋白的表達，也發現在由幽門螺桿菌引起的MVA患者中同型半胱氨酸水平升高，而同型半胱氨酸能引起患者血管內皮功能障礙和微血管缺血[21]。總之，目前認為幽門螺桿菌由于引起血管內皮功能障礙從而影響微血管功能。

2.2雌激素有系統評價顯示，在1934例MVA患者中女性占56%[22]。2004年美國心臟協會與美國國家心肺及血液研究院聯合報道，MVA女性患者中大約60%發生在絕經后[23]。Rosano等[24]觀察107例具有心絞痛癥狀但冠狀動脈造影無異常的女性，發現其中有95例患有MVA，其中在絕經期開始有胸痛癥狀63例，32例胸痛癥狀開始于圍絕經期，對于此現象，猜測MVA與雌激素水平相關。Peters和Milson[25]設計試驗，觀察了25例伴MVA的絕經后女性在經皮膚吸收17β-雌二醇后，胸痛癥狀明顯減輕。

對此類現象進一步研究可發現，雌激素除有抗動脈粥樣硬化的作用外，還有抗炎、抗氧化、增加血管壁彈性、抑制細胞增殖的特征，是女性重要的保護因子[26]。在子宮切除和卵巢激素分泌不足的患者中，MVA發病率升高，這些均說明，雌激素水平的變化與MVA的發病有一定相關性。

2.3情緒因素中醫認為人以氣為本，氣以通為貴。若情志不遂，氣機不暢，則妨礙正常氣血運行和心主血脈藏神的功能活動。對51例MVA患者的證候分析發現，患者中的86.3%有情志抑郁或煩躁易怒等癥狀[27]，同時高特質焦慮的MVA患者更容易誘發缺血[28]。越來越多的證據表明，MVA患者對交感神經刺激的敏感性增高，對疼痛的敏感性增高，有迷走神經功能障礙患者的冠狀動脈血流儲備量異于正常人，平均和最大舒張期儲備均低于正常組[29]。研究者進而總結以上臨床經驗、分析病機特點，確定了以理氣寬胸活血法治療MVA，在改善心絞痛癥狀和中醫證候上顯示出一定的優勢[30]。并且發現遠期療效良好，配合西藥使用較單純中藥或常規西藥單獨使用效果更好[31]。

3治療

3.1常規治療

3.1.1曲美他嗪目前對于MVA，西醫主要還是采取藥物干預，由于心絞痛的發生會伴隨著心肌能量代謝的障礙，曲美他嗪作為一種優化心肌能量代謝的抗心肌缺血藥物而常用，它可利用有限的氧，產生更多的ATP，增加心臟的收縮功能，顯著減少心肌缺血期間細胞內的酸中毒，減少鈣超載[32]，可提高MVA患者的耐受性。徐遼杭和盧亮[33]在MVA常規治療基礎上加用曲美他嗪片，取得較好療效。

3.1.2他汀類藥物最近研究顯示，MVA患者以微血管中的紅細胞產生一氧化氮的能力受到損傷為特點[34]。而他汀類藥物可以通過一氧化氮介導的內皮依賴性舒張改善血管內皮功能，謝雄偉等[35]在常規治療基礎上聯合辛伐他汀治療，對照組常規治療，結果顯示患者血清中內皮素1、血清一氧化氮水平均高于對照組，體現他汀類藥物能有效地改善MVA患者的心功能儲備能力和血管內皮功能。

3.1.3其他鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑通過不同機制均可改善微血管功能，試驗比較發現貝那普利和地爾硫艸卓均能提高患者的運動耐量[36]。在2002年美國心臟協會/美國心臟病學院共同制訂的指南中建議長期服用抗心絞痛藥物，如硝酸酯類藥物等，但硝酸酯類藥物主要擴張冠狀動脈，并不著重于微血管功能的改善[37]。同時指出這些治療對心絞痛癥狀緩解不理想，需配伍其他類藥物聯合治療。

3.2中醫藥干預中醫認為，MVA屬胸痹范疇，如《圣濟總錄·胸痹門》有“胸痹者，胸痹痛之類也……胸脊兩乳間刺痛，甚則引背胛，或徹背膂”。目前干預主要從以下幾方面入手。

3.2.1脾胃學說正氣內虛是本病的決定因素，萬因終傷于脾，脾損為其宗。研究者認為，一方面，脾胃損傷則中氣不足，中氣衰弱心氣亦不足，無力推動脈絡運行而至脈道不暢致脈絡瘀阻；另一方面，脾胃損傷，失于運化，痰濕內蘊，結于胸中則胸痛[38]。近現代醫家從此學說出發，運用痰瘀同治理論治療MVA，經驗證，該法可降低全血黏度、血漿黏度、血細胞比容、防止血管痙攣和血小板的凝聚[39]，相較西醫治療全面系統調節，獲得更好療效。

3.2.2“心腎相關”理論由于MVA在絕經期女性中多見，辨證認為其病位在心，然病本在腎，絕經后女性多腎氣不足，本病病機在于腎虛血瘀。這與現代分析認為雌激素的分泌減少可能有關。就此根據填精益腎、化瘀通絡的治法，利用以調節陰陽、滋陰降火立意，由淫羊藿、仙茅、知母、黃柏、巴戟天、當歸組成的二仙湯酌情加減配伍葛根、香附、遠志獲得更佳療效[40]。

3.2.3針灸治法我國中醫針刺歷史悠久，目前國內外臨床試驗研究中針灸治療心絞痛的首選穴位內關穴，對心血管疾病的治療作用被臨床實踐反復證明[41]。羅海鷗等[42]通過試驗觀察到針刺內關穴能改善MVA患者心臟自主神經功能及運動耐量。有中醫藥特色的針灸治法，在心絞痛的治療上提示了新的方法。

4結語

MVA是近年來的研究熱點。隨著對該病研究的不斷深入，人們對其發病機制有了較為深入的了解，綜合評價其發病因素是防治MVA的主要切入點，對此，西藥作用機制單一，只能從單方面介入病程，不能從機制的整體進行調節。而藥物治療應從炎性因子、血小板功能、微循環、內皮、心肌及血管功能調節多途徑干預。對此，中藥可起到“多因微效”，整合協調，恢復人體機體平衡，防治疾病的作用。值得注意的是，冠狀動脈微循環障礙對于冠心病的發生、發展、療效及預后具有重要影響。如果中藥從微循環障礙階段介入，整合協調，發揮中藥優勢特色，也能為防治冠心病提供新思路。

參考文獻

[1]Kemp HG.Left ventricular function in patients with the anginal syndrome and normal coronary arteries[J].Am J Cardiol,1973,32(3):375-376.

[2]Cannon RO,Epstein SE.“Microvascular Angina”as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries[J].Am J Cardiol,1988,61(15):1338-1343.

[3]Rinkevich D,Belcik T,Gupta NC,etal.Coronary autoregulation is abnormal in syndrome X:insights using myocardial contrast echocardiography[J].J Am Soc Echocardiogr,2013,26(3):290-296.

[4]Doyle M.A new cardiac variable identified?[J].Cardiovasc Diagn Ther,2013,3(3):118-121.

[5]Galuto L,Sestito A,Barchetta S,etal.Noninvasive evaluation of flow reserve in the left anterior descending coronary artery in patients with cardiac syndrome X[J].Am J Cardiol,2007,99(10):1378-1383.

[6]Gur M,Yildiz A,Demirbag R,etal.Paraoxonase and arylesterase activities in patients with cardiac syndrome X and their relationship with oxidative stress markers[J].Coron Artery Dis,2007,18(2):89-95.

[7]Aykan AC,G?kdeniz T,Gül I,etal.Assessment of cardio-ankle vascular index in patients with cardiac syndrome-X:an observational study[J].Anadolu Kardiyol Derg,2013,13(8):766-771.

[8]Yagishita A,Tanimoto S,Tanabe K,etal.Cardiac any loidosis resumptively diagnosed as cardiac syndrome X[J].Circ J,2009,73(7):1349-1351.

[9]Mesquita T,Chor?o M,Soares I,etal.Primary Amyloidosis as a Cause of Microvascular Angina and Intermittent Claudication[J].Rev Port Cardiol,2005,24(12):1521-1531.

[10]Zhang X,Li Q,Zhao J,etal.Effects ofcombination of statin and calcium channel blocker in patients with cardiac syndrome X[J].Coron Artery Dis,2014,25(1):40-44.

[11]Lin CP,Lin WT,Leu HB,etal.Differential mononuclear cell activity and endo- thelial inflammation in coronary artery disease and cardiac syndrome X[J].Int J Cardiol,2003,89(1):53-62.

[12]Buffon A,Rigattieri S,Santini SA,etal.Myocardial ischemia reperfusion damage after pacing induced tachycardia inpatients with cardiac syndrome X[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2000,279 (6):H2627-2633.

[13]Demir B,Temizhan A,Keskin G,etal.Comparison of serum gamma glutamyltransferase levels between patients with cardiac syndrome X and healthy asymptomatic individuals[J].Kardiol Pol,2012,70(1):31-37.

[14]Vane JR,Botting RM.Secretory functions of the vascular endothe-lium[J].J Physiol Pharmacol,1992,43(3):195-207.

[15]Fichtlscherer S,Rosenberger G,Walter DH,etal.Elevated C- reaction protein levels and impaired endothelial vas reactivity in patients with coronary artery disease [J].Circulation,2000,102(9):1000-1006.

[16]吳永輝,吳立華,史哲.丹參酮磺酸鈉注射液治療心臟X綜合征的臨床觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2013,11(8):909-910.

[17]Demirkol S,Balta S,Celik T,etal.Assessment of the relationship between red cell distribution width and cardiac syndrome X[J].Kardiologia Polska 2013,71(5):480-484.

[18]Felke GM,Allen LA,Poeoek SJ,etal.Red cell distribution width as a Hovel prognostic marker in heart failure:data from CHARM program and the duke databank[J].J Am Coil Cardinl,2007,50(1):40.

[19]Rasmi Y,Seyyed-Mohammadzad M.Frequency of Helicobacter pylori and cytotoxine associated gene A antibodies in patients with cardiac syndrome X[J].J Cardiovasc Dis Res,2012,50(3):19-21.

[20]Rasmi Y,Raeisi S.Possible role of Helicobacter pyloriinfection via microvascular dysfunction in cardiac syndrome X[J].Cardiol J 2009,16(6):585-587.

[21]Rasmi Y,Mehraban K,Sadreddini M,etal.Lack of significant association between Helicobacter pylori infection and homocysteine levels in patients with cardiac syndrome X[J].Cardiol J,2012,19(5):466-469.

[22]Vermeltfoort IA,Raijmakers PG,Riphagen II,etal.Definitions and incidence of cardiac syndrome X:review and analysis of clinical data[J].Clin Res Cardiol 2010,99(8):475-481.

[23]Maseri A.Women′s ischemic Syndrome Evaluation:current status and future research directions:report of the National Heart,Lung and Blood institute workshop:October 2-4,2002:perspective:newfrontiers in detection of ischemic heart disease in women[J].Circulation,2004,109(6):e62-63.

[24]Rosano GM,Collins P,Kaski JC,etal.Syndrome X in women is associated with oestrogen deficiency[J].Eur Heart J,1995,16(5):610-614.

[25]Peters NS,Milson I.Beneficial effect of treatment with transdermalestradiol-17βon exercise-induced angina and ST segment depression in syndrome X[J].Int J Cardiol,2000,64(2):13-20.

[26]Shaw U,Bairey Merz CN,Pepine CJ,etal.InsigtsII from the NHLBI sponsored women，s ishemia syndrome evaluation (WISE)study partl gender differences in traditional and HOVel risk factors,symptom evaluation and gender optimized diagnostic strategies[J].J Am Coil Cardial,2006,47(3):4-20.

[27]毛靜遠,王恒和,葛永彬.心臟X綜合征的中醫治療[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2007,5(5):337-339.

[28]Vermeltfoort IA,Raijmakers PG,Odekerken DA,etal.Association between anxiety disorder and the extent of ischemia observed in cardiac syndrome X[J].J Nucl Cardiol,2009,16(3):405-410.

[29]Cemin R,Erlicher A,Fattor B,etal.Reduced coronary flow reserve and parasympathetic dysfunction in patients with cardiovascular syndrome X[J].Coron Artery Dis,2008,19(1):1-7.

[30]萬蟬俊,毛靜遠,王賢良,等.理氣寬胸活血法治療心臟X綜合征回顧性隊列研究[J].北京中醫藥,2013,31(3):175-178.

[31]Bi Y,Mao J,Wang X,etal.Traditional Chinese Medicine syndrome patterns and Qi-regulating,chest-relaxing and blood-activating therapy on cardiac syndrome X[J].J Tradit Chin Med,2013,33(2):194-199.

[32]Mouquet F,Rousseau D,Domergue-dupont V,etal.Effects of trimetazidine,a partial inhibitor of fatty acid oxidation,on ventricular fuction and survival after myocardial infarction and reperfusion in the rat[J].Fundam Clin Pharmacol,2010,24(4):469-476.

[33]徐遼杭,盧亮.曲美他嗪治療心臟X綜合征療效觀察[J].全科醫學臨床與教育,2013,11(1):69-70.

[34]Porro B,Eligini S,Veglia F,etal.Nitric oxide synthetic pathway in patients with microvascular angina and its relations with oxidative stress[J].Oxid Med Cell Longev,2014,2014:726539.

[35]謝雄偉,莊漢屏,唐鳳英,等.辛伐他汀對X綜合征心功能儲備及內皮功能的影響[J].中南大學學報:醫學版,2008,33(8):700-705.

[36]董春,石嫻靜,張新嶺.貝那普利與地爾硫艸卓治療心臟 X綜合征患者療效的比較[J].心臟雜志,2010,22(2):240-243.

[37]Roe MT,Staman KL,Pollack C,etal.A practical guide to understanding the 2002 ACC/AHA guidelines for the management of patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes[J].Crit Pathw Cardiol,2002,1(3):129-149.

[38]吳建萍,吳煥林.鄧老調脾養心法治療 X 綜合征經驗[J].內蒙古中醫藥,2013,32(8):19-20.

[39]蘇天生,盧靜,羅繼紅.心臟X綜合征痰瘀同治理論的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2013,11(5):595-596.

[40]張玉芬,陳艷秋,陳鈞,等.二仙湯加味治療絕經后微血管性心絞痛療效觀察[J].遼寧中醫藥大學學報,2012,14(10):96-98.

[41]Li J,Li J,Chen Z,etal.The influence of PC 6 on cardiovascular disorders:a review of central neural mechanisms [J].Acupunct Med,2012(30):47-50.

[42]羅海鷗,趙朝庭,羅昭林,等.針刺內關穴對心臟X綜合征患者心率變異性的影響[J].中國中醫急癥,2013,22(7):1103-1104.

摘要：冠狀動脈微血管性心絞痛是目前臨床常見病，其發病機制主要有冠狀動脈血流儲備功能下降、內皮功能障礙、炎癥等方面。幽門螺桿菌、雌激素水平過低、情緒等多因素可誘發微血管性心絞痛。在治療上，西藥作用機制單一，只能從單方面介入病程，不能從整體機制進行調節，而中醫在各家理論指導下用藥，能起到“多因微效，整合協調”、恢復人體機體平衡、防治疾病的作用。

關鍵詞：冠狀動脈微血管心絞痛；發生機制；治療學

Research Progress of Pathogenesis,Inducing Factors and Therapeutics of Coronary Microvascular AnginaZHENGRui1,FANGuan-wei1,SHANGHong-cai1,2.(1.InstituteofTraditionalChineseMedicine,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193,China; 2.KeyLaboratoryofChineseInternalMedicineofMinistryofEducationandBeijing,DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

Abstract：Coronary microvascular angina is a clinical common disease.The main pathogenesis is the coronary blood flow reserve function decline,endothelial dysfunction and inflammation.Helicobacter pylori,low estrogen levels and emotional factors may induce microvascular angina.The mechanism of conventional western medicine treatment is only a simple intervention of the disease course,without adjusting holistic mechanisms,while the traditional Chinese medicine uses medicines under the guidance of the many traditional theories,trying to achieve "integrated coordination of multiple effects",thus to restore the body balance,and prevent and treat the disease.

Key words：Coronary microvascular angina; Pathogensis; Therapeutic

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-04編輯：相丹峰

基金項目：教育部創新團隊發展計劃(IRT1276)；天津市高等學校“創新團隊培養計劃”(TD12-5032)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.003

中圖分類號：R331.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2887-04